Rosser AE, Barker RA, Harrower T, et al. Unilateral transplantation of human primary fetal tissue in four patients with Huntington’s disease: NEST-UK safety report ISRCTN no 36485475. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;73:678-85.

רקע

מחלת הנטינגטון היא מחלה נאורודגנרטיבית תורשתית אוטוזומלית דומיננטית המופיעה בגיל העמידה ומתבטאת בהפרעת תנועה, דמנציה וביטויים פסיכיאטריים. הפתולוגיה הראשונית היא ניוון של הקאודייט והפוטמן כשאובדן התאים העיקרי הוא של נוירונים גאבארגיים. הפגם הגנטי הוא הרחבה של חזרות CAG (יותר מ- 36) באקסון 1 של הגן htt , הנמצא ע”פ הזרוע הקצרה של כרומוזום 4. עדיין לא ידוע מהי פעילותו של התוצר החלבוני התקין, הנטינגטין, או התהליך שבאמצעותו גורם ריבוי חזרות הפוליגלוטמין לפתולוגיה נאורונלית סלקטיבית. כיום, המחלה עדיין איננה ניתנת לריפוי וגורמת למוות תוך כ- 20 שנה מהאבחנה. על- אף המאמץ שהושקע בעשור האחרון בניסיון להבין את המכניזמים הגנטיים והמולקולריים האחראים לתהליך הניווני וע”י כך למצוא דרך להתערב בתהליך הניווני- עדיין לא אותר מועמד להתערבות טיפולית. לכן, נוסו גישות אחרות כולל טיפולים נאורופרוטקטיביים והחלפה של תאים מנוונים בתאי עובר סטריאטליים.

השתלה של רקמה עוברית הומנית ראשונית נמצאה יעילה בתיקון תאי במחלת פרקינסון וכגורמת לשיפור קליני. קיימת עדות מהותית שגישה דומה יכולה לגרום להחלמה תפקודית במודלים של בע”ח במחלת הנטינגטון והוחל במספר מחקרים קליניים. מספר קטן של חולי הנטינגטון עבר השתלה סטריאטלית עד כה וגישה זו נחשבת עדיין ניסויית. דיווחים של מחקרי בטיחות של השתלה נאורלית במחלת הנטינגטון פורסמו ע”י שלושה מרכזים: קרטיל (צרפת), לוס-אנג’לס (ארה”ב) וטמפה (ארה”ב). נתיחה שלאחר המוות שבוצעה בחולה מטמפה הראתה הישרדות טובה של השתל ושילוב במוח המארח. אולם, לאור הבדלים חשובים בטכניקות בין 3 המרכזים והעובדה שהכנת הרקמה והטכניקות הניתוחיות נמצאות עדיין בפיתוח, קיים הכרח בהוכחת הבטיחות של הטכניקות המשמשות כל אחד מהמרכזים.

במאמר זה מדווח השלב הראשון של ניסיון לבדיקת הבטיחות הקלינית של השתלה נאורלית במחלת הנטינגטון. הניסיון מבוצע ע”י מספר מרכזים באנגליה המסונפים ל- NECTAR (או European Network for CNS Transplantation and Repair) ו- NEST-HD ) The European Network for Striatal Transplantation in HD).

ישנן 5 קבוצות של סיכונים אפשריים בהשתלה נאורלית של רקמה עוברית הומנית ראשונית:

1. העברת וירוסים, חיידקים, פטריות או פריונים מרקמת תורם נגועה, ולכן פרוטוקול האיסוף כולל קריטריונים לאי-הכללת חולים בסיכון לוירוסים המועברים במגע מיני ובדיקה וירלית נרחבת של סרום אם התורם, כולל HIV, HBV, HCV וכן בדיקה חיידקית ופטרייתית של הפלורה הוגינלית.

2. דיסקציה וטיפול בלתי-מדויק של רקמות התורם יכול לגרום לזיהום בתאים בלתי-מתאימים. על-אף דיסקציה סלקטיבית והשתלה מדוייקת של הרקמה העוברית הנכונה, קיימת גם אפשרות תיאורטית של צמיחת-יתר של השתל לעיוות של רקמת המושתל או לקשרים אברנטיים עימה. לא דווח על כך עד כה בניסויים קליניים של רקמות עובריות הומניות בחולי הנטינגטון. אולם, דיסקציה של רקמות מזנכימליות בלתי-מתאימות גרמה לתופעות לוואי חמורות לפחות בשני מקרים של השתלה נאורלית בחולי פרקינסון.

3. סיכונים נוירוכירורגיים חריפים, כולל דימום מוחי, שקיים לאחר כל חדירה סטראוטקטית למוח.

 4. תופעות לוואי של דיכוי חיסוני.

 5. תופעות לוואי אחרות, בלתי צפויות.

במאמר זה מוצג מידע בטיחותי לאחר 6 חודשים על ארבעת החולים הראשונים, שסבלו ממחלת הנטינגטון קלה עד בינונית, ועברו השתלה חד-צדדית של רקמה עוברית הומנית סטריאטלית.

שיטות

החדרה סטראוטקטית של תרחיפי תאים שמקורם ב- ganglionic eminence עוברי הומני בוצעה באופן חד-צדדי לתוך הסטריאטום של 4 חולים עם מחלת הנטינגטון בשלב מוקדם עד בינוני. כל החולים קיבלו טיפול חיסוני עם ציקלוספורין A, אזטיופרין ופרדניזולון במשך 6 חודשים לפחות לאחר הניתוח. החולים עברו הערכה לבטיחות הנוהל ע”י MRI , מעקב סדיר של מדדים ביוכימיים והמטולוגיים בסרום לצורך ניטור חיסוני והערכה קלינית בהתאם ל- Core Assessment Protocol For Intrastriatal Transplantation in HD ( או CAPIT-HD ).

תוצאות

במשך תקופה של 6 חודשים לאחר ההשתלה, תופעות הלוואי היחידות הקשורות לנוהל ההשתלה היו קשורות לטיפול החיסוני. MRI הראה רקמה באתר ההשתלה אך לא היו סימנים לצמיחת יתר. בנוסף לכך, לא נמצאה עדות לכך שהנוהל מאיץ את התקדמות המחלה.

מסקנות

השתלה חד-צדדית של רקמה עוברית הומנית סטריאטלית היא אפשרית ובטוחה בחולים עם מחלת הנטינגטון. על מנת להעריך את יעילותה יש צורך בתקופת מעקב ארוכה יותר במספר גדול של חולים.

הצעות לקריאה נוספת:

1. Gutekunst CA, Norflus F, Hersch SM. Recent advances in Huntington’s disease. Curr Opin Neurol 2000;13:445-50.

2. Huntington’s disease study group. A randomized, placebo-controlled trial of coenzyme Q10 and remacemide in Huntington’s disease. Neurology 2001;57:397-404.

3. Hauser RA, Furtado S, Cimino CR, et al. Bilateral human fetal striatal transplantation in Huntington’s disease. Neurology 2002;58:687-95.

 4. Bachoud-Levi AC, Remy P, Nguyen JP, et al. Motor and cognitive improvements in patients with Huntington’s disease after neural transplantation. Lancet 2000;356:1975-9.

5. Freed CR, Greene PE, Breeze RE, et al. Transplantation of embryonic dopamine neurons for severe Parkinson’s disease. N Engl J Med 2001;344:710-19.