הסקירה הועברה באדיבות מערכת הג’ורנאל קלאב, המגזין המוקלט( מס’ 392 )

Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients

who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Peter S Sever. Lancet, Volume 361, Number 9364 05 April 2003, 1149-58..

http://www.thelancet.com/journal/vol361/iss9364/full/llan.361.9364.original_research.25148.1

editorial:

What are the odds at ASCOT today?. Lars H Lindholm. Lancet, Volume 361, Number 9364 05 April 2003.

http://www.thelancet.com/journal/vol361/iss9364/full/llan.361.9364.editorial_and_review.25182.1

מחקר האסקוט האם שינוי בגישה לטיפול בהיפרליפדמיה ?

סדרה של מחקרים מבוקרים ביססו את מקומם של סטטינים במניעה של אירועים קרדיו-וסקולריים. כמו כן, נמצא שדיסליפידמיה מהווה גורם סיכון עצמאי ומרכזי למחלת לב כלילית. על בסיס מחקרי התבוננות לא ברור הקשר הסיבתי בין דיסליפידמיה ומחלות צרברו-וסקולריות, אך עולה עדות של הפחתה משמעותית בשיעורי השבץ בעקבות שימוש בסטטינים.

ממחקרי התבוננות עולה אף שהיחס בין הסיכון למחלת לב כלילית וערכי הכולסטרול בסרום הוא בקירוב לינארי, כך שהורדה של ערכי הכולסטרול ב-1·0 mmol/L מתאימה לכ-50% הפחתה לסיכון למחלת ללב, ללא תלות בערכים האבסולוטים של הכולסטרול.

נמצא גם שקיום מספר גורמי סיכון במשותף, כמו לחץ דם גבוה ודיסליפידמיה, מכפיל את הסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים, ושהתועלת היחסית של הורדת שומני הדם דומה גם במטופלים הסובלים יתר לחץ דם, וגם מטופלים עם לחץ דם תקין.

עם זאת, במחקר ה- ALLHATהשימוש ב- pravastatin בחולים עם יתר לחץ דם קל עד בינוני לא השיג הפחתה משמעותית סטטיסטית באירועים הקרדיו-וסקולריים. ראוי לציין שרוב האירועים הקרדיו-וסקולרים המיוחסים ליתר לחץ דם ודיסליפידמיה מתרחשים בקרב מטופלים בעלי ערכים שהוגדרו כתקינים. לכן חשוב היה לבחון את המשמעות של הורדת שומני הדם בחולים עם לחץ דם מאוזן באופן סביר ורמות תקינות או מעט גבוהות של כולסטרול בסרום.

מחקר ASCOT הוא מחקר פרוספקטיבי, אקראי ורב מרכזי שמטרתו הייתה להשוות בין יעילותם של שני טיפולים להורדת לחץ דם במניעת אירועים קרדיו-ווסקולרים בחולים עם יתר לחץ דם וללא עבר של מחלת לב כלילית.

זרוע נוספת של המחקר עוסקת בהשוואה אקראית ומבוקרת של ההשפעה הקרדיו-וסקולרית של הטיפול ב-atorvastatin (הליפיטור) לעומת פלצבו, במטופלים עם ריכוז כללי של כולסטרול בסרום של 250 mg/dL או פחות. זרוע זו של מחקר ה-ASCOT, המתמקדת בטיפולים להורדת שומני הדם, היא נושא הסקירה הנוכחית.

נכללו במחקר ה-ASCOT 19,342 מטופלים עם יתר לחץ דם, בגילאים 40 עד 79 עם לפחות 3 גורמי סיכון קרדיו-וסקולרים נוספים, שחולקו לאחת משתי קבוצות הטיפול להורדת לחץ דם. הזרוע שעסקה בהורדת שומני הדם כללה 10,305 מטופלים עם ערכי כולסטרול לא-בצום של של 250 mg/dL או פחות.

הנבדקים היו ברובם לבנים (95%) וגברים (81%) הגיל הממוצע היה 63. ערכי לחץ הדם היו קבועים פחות או יותר במשך המחקר עם ממוצע של כ-138/80 בשתי הקבוצות. הנבדקים חולקו באופן אקראי לקבלת atorvastatin 10 mgאו פלצבו. המחקר תוכנן להימשך 5 שנים, כאשר התוצאות הסופיות המרכזיות (Primary End Points) היו אירוע קרדיו-וסקולרי או מוות ממחלת לב כלילית.

בעקבות המלצה של הוועדה לפיקוח על בטיחות המחקר, הופסקה מטעמים אתיים, זרוע מחקר זו כעבור תקופת מעקב ממוצעת של 3.3 שנים בלבד. זאת כיוון ששיעור התוצאות הסופיות העיקריות, כלומר אבחון אוטם בשריר הלב או תמותה ממחלת לב כלילית, היה נמוך ב-36% בקבוצת הטיפול לעומת קבוצת הפלצבו, נתון שהיה משמעותי סטטיסטית. התועלת בטיפול באטורבסטטין התגלתה כבר בשנת המעקב הראשונה.

הורדה משמעותית סטטיסטית נמצאה גם במספר מקרי השבץ ובתמותה הנגרמת משבץ עם הפחתה בסיכון היחסי של 21% . גם בסיכון לכלל האירועים הכליליים הייתה ירידה משמעותית של 29% בקבוצת הטיפול. התמותה הכללית היתה נמוכה יותר בקבוצת הטיפול באטורבסטטין, אך לא באופן שהיה מובהק סטטיסטית.

אחרי 12 חודשי טיפול, אטורבסטטין הוריד את ערכי הכולסטרול הכללי וה- LDL-cholesterol ב-24% ו-35% בהתאמה. עם סיום המחקר נמצאה הפחתה של 19% ו-29% בהתאמה בשני הערכים.

בדיון, החוקרים מסכמים כי תוצאות המחקר מראות שבמטופלים עם יתר לחץ דם וגורמי סיכון קרדיו-וסקולריים, טיפול ב-10 mg אטורבסטטין הביא לירידה ב-36% בסיכון לאירוע קרדיו-וסקולרי, ולתמותה ממחלות לב כלילית לעומת קבוצת הפלצבו. תוצאות המחקר עקביות עם תוצאות של מחקרים קודמים שנעשו בנושא.

במחקר ASCOT לא היה כיול של המינון של אטובסטטין מהמינון ההתחלתי של 10 mg ליום, למרות שסביר שמינונים גבוהים יותר היו משיגים ירידה רבה יותר בריכוזי הכולסטרול הכללי וה-LDL. על בסיס המידע הקיים כעת, נראה סביר שירידה נוספת בכולסטרול הייתה עשויה להביא לירידה משמעותית עוד יותר באירועים הקרדיו-וסקולריים.

למרות שמחקרי התבוננות קודמים לא מצאו קשר חזק בין רמת הכולסטרול לשכיחות לשבץ מוחי, הרי שמחקר זה, בדומה למחקרים התערבותיים קודמים, מראה ירידה משמעותית בסיכון לשבץ מוחי בקבוצת הטיפול באטורבסטטין.

לא נצפתה השפעה מזיקה משמעותית של הטיפול מבחינת התוצאות משניות של המחקר. בקבוצת הטיפול היו מעט יותר מקרים של הפרעות קצב מסכנות חיים, אי ספיקת לב, פגיעה כילייתית ומקרים חדשים של סוכרת, אך הסיבה לכך היא כנראה מקרית. מחקרים קודמים לא הראו נזק, ואף מצאו שיפור בכמה מהתוצאות המשניות האלו בעקבות טיפול באטורבסטטין.

כמו כן לא נמצאה שכיחות מוגברת של סרטן בקבוצת הטיפול, כפי שנמצא במחקר PROSPER. אישור נוסף לבטיחות של הטיפול באטורבסטטין היה העדר עלייה באנזימי הכבד בקבוצת הטיפול לעומת הפלצבו.

מחקר ה-ALLHAT הוא המחקר היחיד מלבד ASCOT שהתמקד בחולים עם יתר לחץ דם. המחקר השווה בין ההשפעה של שני טיפולים להורדת לחץ דם על אירועים קרדיו-וסקולריים וכלל זרוע שבחנה את השפעת הטיפול ב-pravastatin 40 mg לעומת טיפול רגיל. נתוני הבסיס של הנבדקים במחקר ALLHAT היו שונים מב-ASCOT: הם היו מעט מבוגרים יותר, לכ-14% היה סיפור של מחלת לב כלילית ואחוז הנשים והלא-לבנים היה גבוה יותר.

במחקר ALLHAT לא נמצא יתרון לשימוש בפרבסטטין בהפחתת התמותה הכלילית והאירועים הקרדיו-צרברו-וסקולריים. יתכן שהעובדה שאחוז ניכר מקבוצת הטיפול הרגיל קיבלה סטטינים גרמה לכך שההבדלים בין הקבוצות יהיו קטנים. לעומת זאת במחקר ASCOT רק 9% מקבוצת הפלצבו קבלו סטטינים במשך תקופת המחקר, בעיקר בזכות פרופיל השומנים הבסיסי של המשתתפים שהיה נמוך מהריכוז המומלץ לטיפול בסטטינים כיום.

במאמר המערכת באותו גיליון מסכמים Lars H Lindholm ו- Ola Samuelssonאת מסקנותיהם בנוגע לתוצאות הנוגעות להורדת שומני הדם במחקרי ASCOT ו-ALLHAT. לדבריהם, מחקר ה-ASCOT מהווה דוגמה נוספת ליתרון של מחקרים אקראיים מבוקרי פלצבו וכפולי סמיות, ויש לשבח את החוקרים על מחקרם המתוכנן כהלכה שהצליח להדגים הורדה משמעותית באירועים הקרדיו-וסקולריים בקבוצת הטיפול.

עם זאת, במונחים אבסולוטיים, התועלת הנוספת שהושגה על-ידי טיפול בסטטינים בנוסף להורדה יעילה של לחץ הדם הייתה פחות מרשימה. ההבדל בהארעות בין קבוצת הטיפול הפעיל לפלצבו הייתה רק של 3.4 ל-1000 שנות אדם עבור אירועים קרדיו-וסקולריים ו-2.0 ל-1000 שנות אדם עבור שבץ מוחי. יש לזכור שתוצאות אלו הושגו בקבוצה של מטופלים בסיכון קרדיאלי גבוה יחסית. מחקרים אלו שבים ומוכיחים שאסטרטגיית הטיפול צריכה להתבסס על הערכה כוללת של גורמי הסיכון ולא על הערך המספרי של גורם זה או אחר.

חוקרי ASCOT מקווים שתוצאות מחקרם יביאו בעתיד לשינוי בהנחיות לטיפול להורדת ליפידים. עם זאת, על מקבלי ההחלטות לבחון האם התועלת הכללית המוגבלת אכן שווה את המחיר של טיפול להורדת שומני הדם באוכלוסייה רחבה יותר.

הערת מערכת הג’ורנאל: ממחקר חשוב זה אנו למדים שבמטופלים הנמצאים ברמת סיכון גבוהה לפתח מחלות ואירועים קרדיו-וסקולרים השאיפה היא להשיג רמות LDL-C נמוכות ככל האפשר, ולפחות מתחת לרמה של 100. לכל הפחתה כזו עשויה להיות משמעות רבה מבחינת מניעה של אירועים ומוות.