דר’ שוקי וייסגרטן

לפני כשלושה שבועות פורסם ב- (JAMA (JAMA 2002, 18: 2981-2997 מחקר ענק ביתר לחץ דם Allhat – שיחודו הן גודלו (33357 משתתפים) והן ניהולו ע”י ה- NIH, שהשווה חוסמי ACE או חוסמי תעלות סידן מול דיורטיקה כטיפול בודד ביתר לחץ דם. התרופות שניתנו במחקר היו כלורתלידון 12.5 -25mg ליום (15255 חולים), אמלודיפין 2.5-10mg (נבדק על 9048חולים) וליזינופריל 10-40mg (9054 חולים). משך המעקב הממוצע 9 ,4 שנים. נקודת הסיום העיקרית היתה שילוב של מחלת לב איסכמית פטלית או אוטם שריר הלב לא פטלי, ולא היה כל הבדל בין 3 הקבוצות. התמותה הכללית היתה זהה ב- 3 הקבוצות. מענין לציין שהדיורטיקה הורידה לחץ דם סיסטולי טוב יותר משמעותית מהאמלודיפין והליזינופריל, ואולי האמלודיפין הוריד לחץ דם דיאסטולי טוב יותר מ- 2 הקבוצות האחרות.

מחקר זה מראה שהדיורטיקה לפחות שווה ל- 2 הקבוצות החדשות יותר (חוסמי תעלות סידן ו- ACE ) ואפילו עולה עליהם במקרים מסויימים.

המחברים מסכמים, כמובן, שלאור המחיר הזול של הדיורטיקה היא צריכה לשמש כתרופת הבחירה, כולל בתת קבוצות כמו סוכרתיים.

נקודה חשובה נוספת הינה שחוסמי הסידן זוכים ל”רהביליטציה” לאחר שבשנים האחרונות הם הואשמו כגורמי תחלואה ותמותה מוגברים במחלות לב והיו אף שדרשו להורידם מרשימת התרופות אתן יש להתחיל בטיפול ביתר לחץ דם.

מחקר זה מוכיח חד משמעית שחוסם הסידן אינו גורם לכל תחלואה ותמותת יתר ולהיפך במקרים רבים יעיל יותר מחוסם ACE: במחקר זה ניתן היה להראות (מה שידוע כבר מקודם) שלמניעת שבץ מוחי חוסמי הסידן הם היעילים ביותר מכל קבוצת התרופות נוגדות לחץ דם (אמנם ללא הגעה למשמעות סטטיסטית מול דיורטיקה).

לגבי שאר נקודות הסיום תמותה, מחלות לב איסכמיות, תעוקת לב, מחלת כלי דם פריפרית, ממאירות ואי ספיקת כליות סופנית הדיורטיקה לא היתה שונה מחוסמי הסידן.

לחוסמי ה- ACE , לעומת זאת, בהשוואה לדיורטיקה, היו תוצאות דומות לגבי תמותה, מחלות לב איסכמיות, מחלת כלי דם פריפרית, ממאירות או אי ספיקה כליתית סופנית, אך היה 15% יותר סיכון ל- stroke בחוסמי ACE לעומת דיורטיקה (הרוב אצל שחורים) ו- 10% יותר מחלות קרדיווסקולריות.

מענין שאי ספיקת לב הופיעה משמעותית פחות אצל הדיורטיקה לעומת 2 הקבוצות האחרות.

להערכתי לא היו כאן הפתעות גדולות: בכל ה- meta analysis שפורסמו עד עתה ובמחקרים הגדולים הקודמים שהשוו חוסמי סידן ו/או חוסמי ACE לדיורטיקה ( NORDIL, CAPPP, ST0P-2) היו אותן מסקנות.

השאלה היום בכלל אם תוצאות המחקר כלל לא רלונטיות. מקובל היום שכדי לאזן לחץ דם יש להשתמש בלפחות 70% מהחולים בשילוב של לפחות 2 תרופות. המענין יותר היום הוא לחקור איזה שילוב עדיף. נושא זה נבדק למשל במחקר ב- ASCOT שיתפרסם עוד כשנה.

בנוסף, יש לבדוק כיצד חוסמי רצפטור אנגיוטנסין 2 ((ARBs משתלבים בתמונה.

במחקר ה-Life בו לוסרטן היה יעיל יותר לעומת אטנולול לגבי stroke בחולי יתר לחץ דם עם LVH, רוב החולים ב- 2 הקבוצות קיבלו גם דיורטיקה.

בהמשך לרהביליטציה של חוסמי הסידן, התפרסם לאחרונה מחקר ה- COHORT (AJH 2002, 15: 932-40) ובו נבדקה קבוצת חוסמי סידן חדשה, ליפופילית, עם סלקטיביות וסקולרית וזמן פעולה ארוך עקב זמן קשירה ארוך לממברנת התא. בקבוצה זו מספר תרופות (לרקנידיפין, לסידיפין, מנידיפין( מתוכן קיימת בארץ רק הלרקנידיפין (וזודיפ) ושתיים מתוכן, לרקנידיפין ולסידיפין, הושוו במחקר עם אמלודיפין לגבי הן ההשפעה והן תופעות הלוואי. המחקר היה רב מרכזי סמוי כפולות ב- 828 מבוגרים (מעל 60) שקיבלו אמלודיפין 5mg, או לרקנידיפין 10mg או לסידיפין 2mg). בשעה שכל הקבוצות היו בעלי יעילות דומה מבחינת הורדת לחץ הדם, שכיחות הבצקות ברגליים היתה גבוהה משמעותית באמלודיפין 19% לעומת לרקנידיפין (9%) ולסידיפין (4%) גם עצמת הבצקת נתפסה כנמוכה יותר בלרקנידיפין לעומת אמלודיפין או לסידיפין. כמו כן הסימפטומים של הבצקות נפיחות ברגליים, הרגשת כובד היתה שכיחה יותר בקבוצת האמלודיפין לעומת שתי האחרות.

ב- editorial מענין ביותר המלווה את המאמר ((AJH 2002, 15: 1019-1020, שנכתב ע”י פרופ’ מסרלי ופרופ’ גרוסמן (שיבא), נושא תופעות הלוואי של הבצקות עקב חוסמי הסידן נידון בהרחבה.

הבצקות הינן תופעת לוואי שכיחה ביותר בטיפול כזה וקיימות, אם כי השכיחות פחותה, גם עם הקבוצות הלא ההידרופירידיניות. השכיחות מגיעה עד 80% במינונים גבוהים. דיורטיקה אינה יעילה בבצקות ממקור זה. לעומת זאת, בשנים אחרונות הסתבר שאם משלבים חוסמי ACE עם דיהידרופירידינים שכיחות ועצמת הבצקות יורדת. הדבר מוסבר ע”י יכולת חוסמי ה- ACE לגרום להרחבת הורידים הפוסט קפילריים ובכך להוריד את הלחץ הקפילרי;

כפי שסוכם במאמר המערכת, ישנם 4 מרכיבים למעבר הנוזל הקפילרי לתוך הנוזל החוץ תאי:

1) הלחץ התוך קפילרי;

2) הלחץ האונקוטי האינטרסטיציאלי;

 3) פרמאביליות הקפילרה;

 4) הנקוז הלימפטי.

כשעוברים למצב עמידה משכיבה, הפילטרציה של הנוזל מהקפילרה נשמרת קבועה ע”י רפלקס וונו-ארטריולרי, הגורם וזוקונסטריקציה הן של הצד הארטריולרי והן של הצד הורידי בעת עמידה. הוזוקונסטריקציה הקדם קפילרית ((Pre נמנעת ע”י מתן חוסמי סידן, ולכן הלחץ התוך קפילרי עולה, דבר המוביל לתנועת נוזלים מוגברת מהקפילרה לחלל האינטרסטיציאלי ברגל.

לחוסמי הסידן מהקבוצה הליפופילית החדשה יש גם פעילות שונה בכליה. נתוני מעבדה ראשוניים מראים שקבוצה זו מרחיבה גם את העורקית הא?פרנטית ((Efferent נוסף לאפקט המקובל על כל חוסמי הסידן, הרחבת העורקית הא?פרנטית ((Afferent, למרות טענות שאין כלל תעלות סידן כאלה בעורקית הא?פרנטית ((Efferent. כלומר, הלרקנידיפין למשל מרחיב הן עורקית א?פרנטית והן א?פרנטית ולכן תיאורטית יתכן ומופחת יותר הלחץ הגלומרולרי.

בהחלט יתכן שאפקט דומה קיים גם ברגל: חוסמי הסידן הליפופיליים מקבוצה זו מרחיבים גם את הורידים הפוסט קפילריים, ולכן הלחץ התוך קפילרי נמוך יותר לעומת חוסמי הסידן הרגילים.

אפקט כזה יכול בהחלט להסביר את הממצא המענין של הורדת כמות הבצקת ע”י תרופות אלו.