Antibiotic,  Rebecca S. Gruchalla, NEJM, Volume 354:601-609 Allergy

למאמר

 מהדורה 354, מאת גרוצ’לה

 אישה בת 55 מופיעה בבית החולים עם צלוליטיס. היא מדווחת על אורטיקריה לפני 30 שנה כתגובה למתן פנצילין. האם יש להימנע ממתן צפלוספורנים במקרה זה? יתרה מכך, האם יש להעריך מחדש חולים עם אלרגיה לאנטיביוטיקה וכיצד יש לטפל בהם?

הבעיה הקלינית: למרות שתגובה אלרגית לאנטיביוטיקה מהווה אחוז קטן משלל תופעות הלוואי,  התחלואה והתמותה  הכרוכים בתגובה אלרגית זו הינם גבוהים.

תגובה אלרגית שכזו יכולה לפגוע בכל איבר אולם העור הינו האיבר הנפגע ביותר. לפי מחקר אחד שכיחות התגובה האלרגית העורית בקרב חולים מאושפזים בטיפול באנטיביוטיקה הייתה 2.2% . סוגי האנטיביוטיקה שהכי נטו לגרום תגובה אלרגית כללו אמוקסיצילין, ספטרים ואמפיצילין. מחקר יותר מעודכן מצרפת הדגים תופעות עוריות בשכיחות של 3.6% כתגובה למתן תרופות כאשר למעלה ממחציתן היו תרופות אנטיביוטיות.

מאפיינים פתוגניים: תגובה אלרגית בהגדרה הינה תגובה חיסונית. תרופה בודדת יכולה לעורר תגובות חיסוניות שונות וליצור אנטיגנים שונים, כדוגמת פנצילין. תגובה חיסונית מסוג רגישות יתר מאוחרת תבוא לידי ביטוי למשל בפריחה מקולופפולרית.  לתאי T תפקיד מרכזי; לעומת זאת במצבים של אורטיקריה.  המידיאטור העיקרי הוא נוגדנים מסוג IgE.

מאפיינים קליניים: במקרה של תגובה אלרגית הקליניקה תלויה בסוג התרופה, המחלה היסודית ומצבו החיסוני הבסיסי של החולה. התגובה הקלינית השכיחה ביותר במצבים של אלרגיה לאנטיביוטיקה הינה פריחה מקולופפולרית, אורטיקריה וגרד. לרוב זה מתרחש מספר ימים עד שבועות לאחר נטילת התרופה (במהלך זמן זה מתרחשת הסנסיטיזציה) אם כי בחשיפה שנייה לרוב התגובה מופיעה מוקדם יותר,  לפעמים אפילו תוך דקות.

לעיתים מתפתחת תגובה של רגישות יתר הכוללת חום, אאוזינופיליה ותגובות אחרות שאינן עוריות. לסוגי אנטיביוטיקה מסוימים השפעה על איברים אחרים פרט לעור. לדוגמא אוגמנטין יכול לגרום לפגיעה כבדית כוליססטית; מינונים גבוהים של פנצילין וצפלוספורינים יכולים לגרום להמוליזה וציטופניה במנגנון של נוגדנים ספציפיים לתרופה.

תגובות קשות כגון שוק אנפילקטית, המתרחשות בתיווך של נוגדנים מסוג IgE הן נדירות.

נדון כעת במס’ מצבים מיוחדים:

HIV – לחולים נשאי HIV שכיחות גבוהה יותר של תגובות אלרגיות לאנטיביוטיקה כולל ספטרים, אמוקסיצילין, קלינדצמיצין, dapsone. תגובה אלרגית לספטרים מתרחשת בכ- 20-80% בקרב חולים נשאי HIV לעומת שכיחות של 1-3% בקרב חולים שאינם נשאי HIV.

Cystic Fibrosis – בקרב 30% מחולי CF קיימת תגובה אלרגית לאנטיביוטיקה בעיקר ל- Piperacillin, ceftazidime ו- ticracillin. יש לציין כי הסיכון לתגובה אלרגית גבוה יותר במצבים בהם התרופה ניתנת דרך הוריד לעומת מתן פומי.  במקרה זה מאמינים כי חשיפה חוזרת לסוגי אנטיביוטיקה אלו היא שמעוררת תופעות אלרגיות אלו.

Infectious Mononucleosis – בחולים אלו עולה השכיחות לתופעות עוריות לאחר טיפול בפנצילין. המנגנון אינו ברור אם כי יש לזכור כי מחלה ויראלית עשויה לשנות את ה- set up של מערכת החיסון. במקרים אלו אין מניעה למתן האנטיביוטיקה לאחר חלוף המחלה הויראלית.

ההערכה הקלינית :  בהערכת אלרגיה לאנטיביוטיקה ישנה חשיבות רבה להיסטוריה הרפואית של החולה וליכולת להבדיל תגובה אלרגית אמיתית ובין תופעות לוואי אחרות של התרופה. בשל אבחון יתר של תגובות אלרגיות חולים רבים מוגבלים בשימוש באנטיביוטיקה, נאלצים להשתמש בסוגי אנטיביוטיקה יקרים יותר ומפתחים אף עמידויות.

על כן בתשאול החולה יש להעריך לפי אנמנזה ובדיקה פיסיקלית האם אכן מדובר בתגובה אלרגית. במידה ולא נראה כי מדובר בתגובה אלרגית,  ככל הנראה מדובר בתופעת לוואי של התרופה במנגנון שאינו אימוני. אם נראה כי כן מדובר בתגובה אלרגית יש להעריך האם מדובר בתגובה אלרגית חריפה ומיידית או בתגובה מושהית.

תגובה מיידית מתווכת ע”י נוגדנים מסוג IgE וכוללת שוק אנפילטי, אנגיואדמה, אורטיקריה וברונכוספזם. על מנת להעריך אותה ניתן לבצע מבחנים עוריים ולמדוד רמת Tryptase (במקרה של שוק אנפילקטי).  לעומת זאת, תגובה מושהית מתווכת ע”י תאי T, נוגדנים או קומפלקסים אימוניים.

היא מתחלקת לתגןבה קלה, כמו למשל פריחה מקולופפולרית או תגובה קשה יותר כמו ציטופניה, Hypersensitivity syndrome , הופעת שלפוחיות או מעורבות של איברים חוץ עוריים כמו הכבד.

נעבור כעת לבדיקות אבחנתיות:  הראשונה היא תבחין עורי:

תבחינים עורים משתמשים לאבחון קיומם של נוגדנים מסוג IgE. אולם, פרט לפנצילין האימונוגן בתרופה שגורם לתגובה האלרגית אינו ידוע במרבית התרופות. כלומר תגובה שלילית בתבחין עורי אינה שוללת קיומם של נוגדנים מסוג IgE למרכיב בתרופה אלא יכולה להעיד שהאימונוגן הספציפי לא נבדק באותה הבדיקה.

יש לציין כי באלרגיה לפנצילין תבחין עורי מאוד מדויק מאחר והאימונוגן ידוע.

בבדיקה עצמה דוקרים את עור הנבדק עם מינון מלא של החומר הנבדק. אם לאחר 15 דקות הבדיקה שלילית ואין תגובה עורית חוזרים על זריקה תת-עורית. על מנת שהבדיקה תתפרש כחיובית צריכה להיות תגובה מעל 3mm בקוטר בנוכחות אודם מקומי.

בפחות מ- 20% מהחולים שדווח אצלם על אלרגיה לפנצילין במהלך חייהם ימצא תבחין עורי חיובי. כנראה שהסיבה לכך נובעת מכך שהתגובה האלרגית שחוו לא הייתה מתווכת ע”י נוגדנים מסוג IgE או שמא נוגדנים אלו לא קיימים יותר. בכל אופן, במקרה כזה של תבחין עורי שלילי ניתן לתת לחולה פנצילין עם סיכון מינימלי של פחות מ- 4% לתגובה אלרגית מיידית.

מבחנים אחרים: במצבים של תגובה אלרגית שאינה מתווכת ע”י נוגדנים מסוג IgE נדרשים מבחנים אחרים פרט לתבחין עורי. אלו כוללים Coomb’s שיכול להעיד על נוגדנים הנקשרים לתא (המנגנון באנמיה המוליטית ע”י טיפול בפנצילין), מערכת משלימה (מעורבת ב- serum sickness like-reaction בטיפול ב- Minocycline), רמות של tryptase (פרוטאזה ספציפית לתאי פיטום העולה במצבים של שוק אנפילקטי). כמו כן באירופה יש שימוש בבדיקת תאי T in vitro. בבדיקה זו בודקים את תאי ה- T של החולה עם התרופה החשודה. אם קיימים תאי T ספציפיים כנגד התרופה – תתרחש פרוליפרציה שנמדדת ע”י טיטרציה של Thymidine.

מבחן חיובי מעיד על היות החולה רגיש כתגובה לתרופה אך זו לאו דווקא מעידה על קליניקה בעת חשיפה לתרופה וכמו כן אינה מבדילה בין תגובה מיידית ובין תגובה מושהית. על כן כעת מבחן זה משמש לצורכי מחקר בלבד.

לסיום נושא הבדיקות, מבחני גירוי אלו הם מבחנים בהם התרופה ניתנת בין 3 ל- 6 פעמים במינונים עולים עד למינון יומי נורמלי והם יכולים לאשרר תגובה אלרגית לתרופה. אולם, מבחנים שכאלו גם יכולים לעורר תגובה אלרגית במלואה בכ- 20% מהמקרים ועל כן יש לבצעם תחת פיקוח של צוות מנוסה וב- set up של ציוד החייאתי זמין.

טיפול: נתחיל ב-דה-סינסיטיזציה: 

בדה-סינסיטיזציה נותנים את התרופה האמורה במינונים עולים באופן הדרגתי במשך מספר שעות עד להגעה למינון טיפולי. המינון ההתחלתי הוא בד”כ במיקרוגרמים ודרך המתן היא פומית או דרך הוריד. מינונים מוכפלים כל 15 או 30 דקות וברוב המקרים תוך 4-5 שעות מגיעים לרמה הטיפולית. במסגרת כל התהליך החולה מנוטר ואם מופיעה תגובה אורטיקרית או ברונכוספזם החולה מטופל באנטי-היסטמינים או ביטא-אגוניסטים בהתאמה. בתגובה קלה כמו אורטיקריה או flushing ניתן לחזור על התהליך החל מהמינון האחרון. במקרים של תגובה קשה כמו ברונכוספזם או ירידת לחץ-דם התהליך מופסק ובוחרים באנטיביוטיקה אלטרנטיבית.

לא ברור באיזה מנגנון מושגת סבילות בתהליך זה של דה-סינסיטיזציה. מניחים כי מדובר בדה-סינסיטיזציה של תאי הפיטום. חשוב לזכור כי כדי לשמור על מצב של דה-סינסיטיזציה נדרשת נוכחות תמידית של התרופה ועל כן יש לחזור על התהליך במקרה של צורך במתן חוזר של התרופה.

Graded Challenge:בתגובה אלרגית שאינה מתווכת ע”י נוגדנים מסוג IgE הניהול תלוי בקליניקת התגובה האלרגית. במקרים של פריחה מקולופפולרית ההעדפה תהיה graded drug challane שהוא למעשה כמו מבחני הגירוי שצוינו קודם לכן. המינון ההתחלתי של התרופה גבוה יותר לעומת זה שניתן בדה-סינסיטיזציה(ציליגרמים לעומת מיקרוגרמים) והמרווח בין המנות השונות משתנה ונע בין שעות עד לימים ושבועות.

מנטרים את החולה לתגובה אלרגית שבעיקרה הינה עורית. הופעת שלפוחיות או תגובות בממברנות מוקוזליות מהוות אינדיקציה להפסיק את התרופה; במקרים של תגובה קלה יותר כמו הופעת פריחה מקולופפולרית ניתן פשוט לטפל בתגובה ע”י אנטיהיסטמינים או סטרואידים או שניהם.

נמצא כי 60% מהחולים הסובלים מכשל חיסוני נרכש סובלים מתגובות של יתר-רגישות (כגון חום או פריחה) לספטרים. באמצעות graded-challenge הצליחו לטפל בלמעלה מ- 75% מחולים אלו באמצעות ספטרים.  ישנן התוויות נגד למתן חוזר של התרופה בהופעת תגובות מסכנות חיים כגון אנמיה המוליטית, Steven-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis.

מתן צפלוספורינים בחולים עם אלרגיה לפנצילין:

פנצילין וצפלוספורינים חולקים את אותה טבעת ביטא-לקטם דבר המעורר חשש מ- cross reactivity שמוערכת בשכיחות של כ- 10-15%. בהחלטה האם לתת צפלוספורינים לחולה עם היסטוריה של אלרגיה לפנצילין יש לבדוק האם התגובה האלרגית הייתה מתווכת ע”י נוגדנים מסוג IgE. אם ידוע כי התגובה הינה בתיווך IgE או שלא ברור מה היה המנגנון מומלץ לבצע תבחין עורי. אם התבחין חיובי וחיוני להשתמש בצפלוספורינים יש לבצע דה-סינסיטיזציה.
אפשרות שניה היא לבצע graded challenge עם צפלוספורינים אולם כאן קיים הסיכון, נמוך ככל שיהיה, לאנפילקסיס. אם לפי ההיסטוריה ניתן להניח כי האלרגיה לפניצילין אינה כלל במנגנון של נוגדני IgE אזי ניתן להתחיל ב- graded challenge  עם צפלוספורינים ללא ביצוע תבחין עורי לפני כן.

רגישות ל- Sulfonamide:

בחולים עם רגישת לאנטיביוטיקה עם  sulfonamide הועלה חשש בנוגע לשימוש בתרופות אחרות המכילות sulfonamide כגון משתנים, sulfonylurea ו- celecoxib. אולם אנטיביוטיקה מכילה sulfonamide שונה מתרופות אחרות מכילות sulfonamide במבנה המולקולרי שלה ועל כן הסיכון ל- cross reactivity הינו נמוך.

במחקרים שונים נמצא כי חולים עם תגובה אלרגית לאנטיביוטיקה המכילה sulfonamide נטו לתגובה אלרגית בשכיחות גבוהה יותר לתרופות אחרות מכילות sulfonamide וכן לפנצילינים. אולם, הסברה היא שהסיבה לכך נובעת מנטיית יתר בחולים אלו לתגובה אלרגית בכלל במקום למנגנון של cross reactivity.

סיכום והמלצות :

בחולים המדווחים על היסטוריה של אלרגיה לתרופות יש להעריך את מהות התגובה לטיפול התרופתי והאם מנגנון היווצרותה הינו אימוני. בחולים עם תגובה אלרגית לפנצילין המרמזת על מנגנון תלוי נוגדנים מסוג IgE רצוי לבצע תבחין עורי לפני מתן אנטיביוטיקה אחרת המכילה קבוצת ביטא-לקטם. אם התבחין עורי יצא שלילי אזי ניתן לתת בטא-לקטמים בבטחה. אם התבחין חיובי או שלא ניתן לבצעו יש להימנע מתרופות אלו או לבצע דה-סינסיטיזציה.

למאמר

Antiphospholipid Antibody Syndrome, John W. Eikelboom,   JAMA. 2006;295:1050-1057.,