זיהומים בדרכי הנשימה ובדרכי השתן הנם סיבה שכיחה לביקורי קשישים אצל רופא, וזיהומים וירליים של דרכי הנשימה יכולים לגרום לאשפוזים בחולי סוכרת או בבעלי מחלות לב או מחלות ריאה כרוניות.  עם הגיל חלים שינויים במערכת החיסון.  ירידה בחיסוניות יכולה להוביל לזיהום ולריקון המאגרים התזונתיים, דבר היכול לפגוע בהגנת המאכסן.

סקר התזונה והדיאטה הלאומי של בריטניה מצא עדות לחסרים תזונתיים מרובים בקשישים.  שכיחות חסרים בבדיקות דם שגרתיות נע בין כ- 10% עבור ברזל, ויטמין C, חומצה פולית, תיאמין וויטמין D בקשישים הגרים בקהילה, עד כ- 40% עבור ויטמין C, ריבופלבין וויטמין D עבור הגרים במוסדות.  החסרים היו גדולים יותר בסקוטלנד לעומת דרום אנגליה וגדולים יותר עבור בני 75 ויותר.

לפחות 25% מהקשישים בבריטניה נוטלים תוספים תזונתיים.  תוספי ויטמינים ומינרלים הנם זמינים וברוב הסוגים ההרכב זהה. 

לא ברור ממחקרים קודמים אם תוספים אלו משפיעים על זיהומים בקשישים, במיוחד באלו המתגוררים במוסדות.  מסקירה שהתבצעה לאחרונה עולה כי ישנן עדויות חלשות וסותרות לגבי השימוש בתוספים בקשישים, ויש צורך במחקר אקראי וכפול סמיות.  סקירה זו כללה ניסויים שנערכו ע”י Chandra, שספק הוטל בעבודתו, דבר שהוביל את אחד העורכים לחזור בו מפרסום אחד הניסויים.  עדכון פורסם לסקירה.

תוספים מהווים אפשרות זולה לשיפור המצב התזונתי.  בעבודה הנוכחית בוצע ניסוי אקראי וכפול סמיות מעשי על מנת לבחון את השפעת תוספת ויטמינים ומינרלים על זיהומים המדווחים עצמאית, על שימוש בשירותי רפואה, ועל איכות חיים בבני 65 ויותר.

משתתפים ושיטות המחקר:

המשתתפים גויסו משש מרפאות ב- Grampian אשר בסקוטלנד בין פברואר לדצמבר 2002.  כל בני ה- 65 ויותר שהיו רשומים במרפאות היו כשירים להשתתף, אלא אם הרופאים קבעו שאינם בריאים מספיק.  כללים להוצאה מן הניסוי היו שימוש בתוספים המכילים ויטמינים, מינרלים או שמן דגים או זריקות B12 בשלושת החודשים הקודמים, או בחודש הקודם במקרה של ויטמינים מסיסים במים.

המשתתפים גויסו במרפאה או בביתם ע”י אחות או תזונאית.  ניתנו הוראות מפורטות על תרופות, מילוי יומנים יומיים, והצורך להימנע מתוספים המכילים ויטמינים או מינרלים ממקורות אחרים בזמן הניסוי.  היומנים בהם מילאו דיווחים לגבי זיהום ולגבי מגעים עם רפואה ראשונית בשל זיהום, הוחזרו פעם בחודש.

המשתתפים חולקו באופן אקראי לקבלת כדור אחד ביום של תוסף המכיל ויטמינים ומינרלים או לכדור המכיל סורביטול.  תכולת התוספים הייתה:  800 מיקרוגרם (מק”ג) ויטמין A, 60 מיליגרם (מ”ג) ויטמין C, 5 מק”ג ויטמין D3, 10 מ”ג ויטמין E, 1.4 מ”ג תיאמין, 1.6 מ”ג ריבופלבין, 18 מ”ג ניאצין, 6 מ”ג חומצה פנטוטנית, 2 מ”ג פירידוקסין, 1 מק”ג ויטמין B12, 200 מק”ג חומצה פולית, 14 מ”ג ברזל, 150 מק”ג פוטסיום יודיד, 0.75 מ”ג נחושת, 15 מ”ג אבץ, ו- 1 מ”ג מנגן.  התוסף סיפק בין 50% ל- 210% מהצריכה – UK reference nutrient intakes.  התוספים נרכשו מספק מסחרי, וניתנה כמות המספיקה לשנה.

תוצאות עיקריות שנמדדו היו מספר המגעים עם רפואה ראשונית בשל זיהום, מספר ימי זיהום מדווחים עצמאית ואיכות החיים הקשורה לבריאות כפי שנמדדה ע”י שאלוני EuroQol ו- SF-12. 

נקבעו מראש מדדים על-פיהם קידדו יומנים לקשרים עם רפואה ראשונית בשל זיהום וימי זיהום.

תוצאות משניות היו מספר מרשמי אנטיביוטיקה שניתנו במסגרת רפואה ראשונית, מספר ימים של טיפול אנטיביוטי, מספר אשפוזים, מספר ימי אשפוז עם זיהום, מספר ביקורים בשל זיהום ומספר ביקורים בכלל, תופעות לוואי משמעותיות והיענות.  היענות נמדדה ע”פ מספר היומנים החודשיים שהוחזרו בכל המשתתפים, וספירת כדורים לאחר חצי שנה ולאחר שנה במדגם אקראי של 10% מהמשתתפים.  מידע מאשפוז נלקח מרשומות רפואיות של בית-החולים ושל המרפאות.

הרשומות הרפואיות של המרפאות היוו מקור המידע היחיד על מגעים עם רפואה ראשונית ומרשמי אנטיביוטיקה ביותר מ- 94% מהמקרים. 

נעשה ניתוח על-פי תת-קבוצות שנקבעו מראש לפי גיל:  בני 65-74, בני 75-84 ובני 85 ויותר.  שתי קטגוריות הגיל העליונות אוחדו בשל מיעוט משתתפים בני 85 ויותר.  כמו-כן נקבעו מראש תת-קבוצות לפי מין, סוג מגורים (בקהילה או במוסד), וסיכון לחסר תזונתי (ללא חסר לעומת חסר באחת מ- 4 קטגוריות).  הסיכון לחסר תזונתי של ויטמין C, ויטמין D, חומצה פולית או ברזל נקבע ע”פ שאלון הערכת תזונה.

גודל המדגם:  נקבע מראש כי יש צורך ב- 900 משתתפים על מנת לספק עוצמה של 80% (מובהקות significance של 5%, דו-צדדית) לגילוי ירידה של 25% במספר מגעים עם רפואה ראשונית בשל זיהום, כאשר 40% מאוכלוסייה זו באזור זה פונה לרפואה ראשונית בשל זיהומים בכל שנה נתונה.  הנשירה הצפויה הוערכה ב- 20%.  הניסוי יוכל לזהות באותה עוצמה השפעות קטנות יותר על ימי זיהום.

חלוקה אקראית (randomization and blinding):

בעת הגיוס למחקר חולקו המשתתפים באופן אקראי לקבוצת התערבות או פלציבו בעזרת מספרים שיוצרו ע”י תכנת מחשב.  הגישה לתכנית התאפשרה רק ע”י מתכנת, שלא היה לו קשר להקצאה לקבוצות.  זהות הכדורים הוסתרה במעטפה כפולה שנשלחה ע”י היצרן ונשמרה נעולה במשך המחקר.  האקראיות רובדה ע”י מרפאה וצומצמה ע”י גיל, מין וסוג מגורים.

יועצים ללא מידע על זהות המטופלים אספו מידע לגבי רפואה ראשונית ואשפוזים.  סטטיסטיקאים ניתחו את התוצאות ללא מידע לגבי השתייכות לקבוצה. עקרון הסמיות של החוקרים, המשתתפים ואנשי מערכת הבריאות השונים נשמר עד תום ניתוח הנתונים.

אבטחת איכות: המחקר נערך ע”פ קווים מנחים של מועצת המחקר הרפואי. 

המידע הנאסף נבדק להערכת איכותו באופן הבא:

שני חוקרים הזינו מדגם אקראי של 10% מהיומנים והשאלונים, עם התאמה של 99%. 

נבדקו רשומות רפואיות של ביה”ח עבור כל מי שדיווח על אשפוז או עבור אשפוזים שנרשמו במערכת הרשומות המרפאתית. 

מדגם אקראי של 10% מהמשתתפים הוזן למערכת הרשומות של בית החולים על מנת לבדוק קיום אשפוזים שלא דווחו; לא נמצאו אי-התאמות.

ננקטו שיטות קבועות מראש להוצאת מידע מרשומות מרפאה ובי”ח.

המשתתפים נשאלו בסוף המחקר אם ידעו לאיזו קבוצה השתייכו.  מעל 90% לא ידעו או לא יכלו לנחש.

ניתוח סטטיסטי:

כל ההשוואות נערכו ע”פ כוונה לטיפול (intention to treat), ללא קשר להיענות.  משמעות סטטיסטית לכל התוצאות העיקריות והמשניות התבססה על מבחנים דו-צדדיים, עם 2P קטן או שווה 0.05.  בניתוח תת-הקבוצות ננקטו רמות מחמירות יותר של 2P קטן או שווה 0.01.    רגרסיה לינארית ב- SPSS שימשה להערכת ההבדל הממוצע בין הקבוצות באיכות חיים הקשורה בבריאות, לאחר תיקון עבור ערכי הבסיס והמשתנים המשותפים (minimization covariates).

ועכשיו לנתוני המשתתפים : גויסו 910 משתתפים שהם כ- 9% מתוך 10,090 בני 65 או יותר.  רק כ- 13% (121) מהמשתתפים נשרו מהמעקב או הפסיקו לקחת כדורים.

99%  מהמשתתפים סיפקו לפחות יומן אחד, 93%  סיפקו 6 יומנים, ו- 89%  סיפקו 12 יומנים.

הקבוצות היו מאוזנות בתחילת הניסוי; לדוגמא:  חציון הגילאים היה 72 ו- 71 בקבוצות ההתערבות והפלציבו בהתאמה.

4% מכלל המשתתפים היו בני 85 או יותר; 3% התגוררו במוסדות.  מעט מעל מחצית מהמשתתפים היו גברים (52% בקבוצת ההתערבות ו- 53% בקבוצת הפלציבו).  יותר ממחצית מהמשתתפים נטלו 3 או יותר תרופות שונות ביום.  מעל 93% קיבלו חיסון נגד שפעת בשנה הקודמת.

על בסיס השאלון התזונתי, 32% מהמשתתפים בקבוצת ההתערבות  ו- 26% מקבוצת הפלציבו  היו בסיכון לחסרים תזונתיים של ברזל, חומצה פולית, ויטמין C, או ויטמין D.  מעט יותר משתתפים בקבוצת ההתערבות היו בסיכון גבוה לחסר ברזל (16% לעומת 8%).

לא נמצאו הבדלים בהיענות בין הקבוצות. 

היענות במשתתפים שהמשיכו לקחת כדורים והחזירו יומנים הייתה מעל 91% במשך כל מהלך המחקר.  היענות עבור כל המשתתפים שלא נפטרו הייתה מעל 78%.  היענות כפי שהוערכה ע”י דיווח עצמי הייתה עקבית עם ספירת כדורים.

ומה היו התוצאות ?…

לא נמצאה כל השפעה משמעותית של לקיחת תוספים על מגעים עם רפואה ראשונית (בעיקר רופאי משפחה ואחיות בקהילה) ועל ימי זיהום לאדם.  יחס היארעות למגעים עם רפואה ראשונית היה 0.96,  יחס היארעות לימי זיהום היה 1.07.   נראה כי התוספים לא השפיעו על איכות החיים.  לא היו הבדלים מובהקים בתוצאות המשניות בין הקבוצות.

ניתוח נתונים עבור תת-קבוצות שנקבעו מראש ע”פ גיל, מין וצורת מגורים, לא הראה הבדלים משמעותיים בין הקבוצות.  כמו-כן לא נמצאו הבדלים מהותיים בין הקבוצות ע”פ הסיכון לחסר תזונתי (ללא חסר לעומת חסר באחת הקבוצות לפחות).

תופעות לוואי כללו כאבי ראש, נדודי שינה, גאוט, ולא נבדלו משמעותית בין הקבוצות:  28 ארועים בקבוצת ההתערבות ו- 37 ארועים בקבוצת הפלציבו;  מספר דומה של משתתפים מת בשתי הקבוצות (8 מתוך 456 בקבוצת ההתערבות ו- 4 מתוך 454 מקבוצת הפלציבו).

אז מה המסקנות ?

שימוש בתוספי ויטמינים ומינרלים ע”י קשישים החיים בקהילה, כנראה אינו מפחית את מספר הזיהומים או את השימוש בשירותי הבריאות.  נותר לראות אם אוכלוסיות בסיכון גבוה יותר לזיהומים, כגון קשישים החיים במוסדות, ירוויחו משימוש בתוספים.

באוכלוסייה שבמחקר היו מעט משתתפים בני 85 ויותר, או משתתפים המתגוררים במוסדות, היכולים להיות בסיכון גבוה יותר לחסרים תזונתיים.  ייתכן ואוכלוסיית משתתפי המחקר הייתה בריאה יותר מאלו שלא התנדבו להשתתף במחקר.  לא גויסו אנשים שכבר לקחו תוספים תזונתיים, המוערכים ברבע מקבוצת גיל זו.  אי-שיתוף אנשים אלו, כנראה הוציא מהמחקר אנשים עם דיאטות בריאות יותר.  ע”י שימוש בשאלון פשוט, נמצא כי מעל 25% מהאוכלוסייה הייתה בסיכון לחסרים תזונתיים ועל כן בעלת אפשרות גדולה יותר להרוויח משימוש בתוספים, אם כי אפשרות זו לא נתמכה ע”י ניתוח תת-הקבוצות.  חלקה של אוכלוסיית המחקר בסיכון גבוה לחסרים תזונתיים היה דומה לזו שנמצאה בסקר שנערך בקרב קשישים באותו אזור של סקוטלנד.

המשתתפים היו דומים בגיל ובמקום המגורים לאלו שנבחנו במחקר קודם, שנוי במחלוקת, שהראה תועלת משימוש בתוספים.  למשתתפים במחקר הנאמר הייתה אותה רמה של חסרים תזונתיים בדם כמו למשתתפי המחקר הנוכחי שהוגדרו ע”י השאלונים כבעלי סיכון גבוה לחסרים תזונתיים.  שלא כמו במחקר הנוכחי, בתוספים בהם השתמשו במחקר הקודם, השנוי במחלוקת, הייתה רמה גבוהה פי ארבעה של ויטמין E וויטמין B12, וכן סלניום, מגנזיום, סידן, ובטא קרוטן, שלא נמצאו בתוספים במחקר הנוכחי.

מחקרים אקראיים אחרים לא הראו השפעה של השימוש בויטמינים ומינרלים על הסיכון לזיהום בקשישים המתגוררים בקהילה.מחקר בצרפת לא הראה השפעה משמעותית לתוספת ויטמינים ומינרלים על זיהומים.מחקר בהולנד לא מצא השפעה משמעותית של תוספים על זיהומים חדים בדרכי הנשימה.  מחקר אמריקאי בטיפול ראשוני לא מצא השפעה של תוספים על זיהומים בבני 65 ויותר.

נמצא כי תוספים, בעיקר של trace elements, הפחיתו זיהומים בקשישים בעלי חסרים תזונתיים המתגוררים במוסדות.  במחקר אחר נמצאה השפעה גבולית.  השפעת תוספת ויטמין E הייתה שונה בין קשישים בקהילה לבין אלו המתגוררים במוסדות.  במחקר אחד נראה כי ויטמין E השפיע לרעה על חומרת זיהומים בקשישים בקהילה, בעוד הוא הפחית את מספר הזיהומים בדרכי הנשימה במחקר שנערך בקשישים המתגוררים במוסדות.

לא ניתן לשלול את האפשרות שבתוספים לא הייתה כמות מספקת של המרכיבים על-מנת להשפיע על מערכת החיסון.  המחקר המתואר היה מעשי, ובחן את הדיווח של המשתתפים עצמם על זיהומים ואת השימוש בשירותי הרפואה, במקום לאשש זיהומים ע”י מדדים קפדניים שלעיתים רחוקות משמשים בקהילה.  טעויות בדיווח ככל הנראה מאוזנות בין שתי הקבוצות.

הערת המערכת:  השלמה תזונתית בקבוצות אוכלוסיה קשישות הנמצאות בסיכון לחסר תזונתי היא פעולה שנראית סבירה ונכונה גם אם אינה מפחיתה תחלואה וזיהומים, אך יש להניח שיש לה תועלות נוספות. להפחתת הסיכון לתחלואת חורף ובעיקר שפעת נראה שלחיסונים לשפעת יש תפקיד מרכזי וחשוב.

למאמר

Avenell A, Campbell MK, Cook JA, Hannaford PC, Kilonzo MM, McNeill G, Milne AC, Ramsay CR, Seymour DG, Stephen AI, Vale LD.  Effect of multivitamin and multimineral supplements on morbidity from infections in older people (MAVIS trial): pragmatic, randomized, double blind, placebo controlled trial. BMJ 2005; 331: 324-329.