נתחיל בהצגת מקרה: בת 51, בד”כ בריאה. סובלת מגלי חום תכופים ומציקים, שמפריעים לעבודה ולשינה, בנוסף מתלוננת על יובש נרתיקי שפוגע ביחסי מין.

הבעיה הקלינית: גיל המעבר

נשים בריאות עוברות מתקופה פוריה (או פרמנופאוזלית premenopausal) המאופיינת במחזורי ביוץ ודמם סדירים, לתקופת בלות (או פוסט מנופאוזלית), המאופיינת בחדלון הוסת (אמנוריאה). בתקופת המעבר מופיעים שינויים במחזוריות הוסת, באורך המחזורים ובכמות הדמם. בהמשך חלק מהמחזורים נעלמים. בלות מאובחנת רטרוספקטיבית לאחר שנה של אמנוריאה.

גיל המעבר מופיע, בד”כ, באמצע-סוף שנות ה- 40 ונמשך כ- 4 שנים. הגיל החציוני הוא 51. עישון מקדים את הבלות בערך בשנתיים. בתחילת התהליך רמות האסטרוגן תקינות או אף מעט גבוהות, רמת ה- FSH מתחילה לעלות אך בד”כ נשארת בטווח התקין. בהמשך, רמות ההורמונים משתנות עם נטיה לירידה ברמות האסטרוגן ועליה ברמות ה- FSH.  בסוף התהליך השחלות מפסיקות לייצר אסטרדיול או פרוגסטרון, אך ממשיכות לייצר טסטוסטרון. רמה נמוכה של אסטרוגן נשמרת בעקבות מטאבוליזם של סטרואידים אדרנלים בשומן הפריפרי.  בתקופה זו נשים עשויות לדווח על מגוון של תסמינים הכוללים סימפטומים ווזומוטורים (גלי חום והזעות לילה), סימפטומים נרתיקיים, אי נקיטת שתן, הפרעות שינה, ירידה בתפקוד המיני, דיכאון, חרדה, מצב רוח לאבילי, אבדן זיכרון, עייפות, כאבי ראש, כאבי פרקים ועליה במשקל.

ממחקרי אורך נראה שרק הסימפטומים הוואזומוטורים, הנרתיקיים והפרעות השינה נמצאים באסוציאציה לגיל המעבר כשתלונות כגון ירידה בזכרון או עייפות משניים לגלי החום ולהפרעות השינה.

תסמינים וואזומוטורים

גל חום הינו תחושת חום פתאומית בעיקר בפנים, בצואר ובחזה. התחושה נמשכת כ- 4 דקות ולעיתים קרובות מלווה בהזעה קשה ותחושת קרירות בעקבותיה. עיקר ההארעות, (כ-   65% מהנשים), הינה לקראת סוף גיל המעבר והיא שונה בתרבויות שונות. עישון סיגריות מגביר את הסיכוי לגלי חום. לא ניתן לדעת מראש איזו אישה תפתח גלי חום ולא ברורה השפעת  גורמים נוספים כגון בלות כירורגית, פעילות גופנית, BMI, צריכת אלכהול ורמה סוציואקונומית. אצל רוב הנשים, גלי החום הינם תסמין חולף. ב- 30-50% התסמין נמשך מס’ חודשים בלבד, כשאצל 85-90% מהנשים חולף תוך 4 עד 5 שנים. כ- 10-15% מהנשים תמשכנה לסבול שנים רבות לאחר מועד הפסקת הווסת.

גלי חום הם מעין הוצאת אנרגיה בצורת חום ויתכן שמייצגים הפרעת תרמורגולציה בהיפותלמוס האנטריורי. תפקיד האסטרוגן בתופעה אינו ברור. רמות אנדוגניות של אסטרוגן דומות בנשים עם או בלי גלי חום. נשים עם דיסגנזה גונאדאלית לא חוות גלי חום, אלא אם כן טופלו באסטרוגן שהופסק בהמשך, דבר המרמז שהירידה ברמות האסטרוגן היא הגורם לגלי החום. במחקר קוהורט גדול, רב מרכזי, אמריקאי   Women’s Health Across the Nation    נמצאה אסוציאציה בין רמות FSH גבוהות וגלי חום לאחר התאמה לרמות האסטרדיול והורמונים אחרים. תצפית שגברים המטופלים בתרופות אנטי אנדרוגניות לסרטן הערמונית, סובלים מגלי חום, רומזת שיתכן שגם לאנדרוגנים חשיבות בתופעה.

תסמינים ואגינלים

תסמינים ואגינלים (יובש, אי נוחות, גרד וכאבים ביחסי מין) מדווחים ע”י כ- 30% מהנשים בתחילת גיל המעבר, וע”י כ- 47% בשלבים מאוחרים יותר.

תסמינים אורולוגים (הכוללים דחיפות, תכיפות, דיסאוריאה ואי נקיטות) אינן במתאם ברור עם גיל המעבר.

בניגוד לגלי חום, תסמינים נרתיקיים בד”כ ממשיכים ואף מחמירים עם הגיל.

רוב התסמינים הנרתיקיים מגיבים לטיפול באסטרוגן, דבר המרמז על תפקידו בפתוגניזה, מחקרים נוספים הדגימו אסוציאציה עם ירידה באנדרוגנים יותר מאשר אסטרוגנים.

הערכה: תסמינים וואזומוטורים

תסמינים וואזומוטורים קלאסים באשה בין סוף שנות ה- 40 לאמצע שנות ה- 50, אינם דורשים הערכה מעבדתית, אלא אם כן יש סיבה לחשוד בגורם אחר כגון: אלכוהוליזם, קרצינואיד, dumping syndrome, היפרתריסיות, תסמיני גמילה מנרקוטיקה, פאוכרומציטומה, תרופות (ניטראתים, ניאצין, אגוניסטים לגונאדוטרופין ואנטיאסטרוגנים).

לא מומלץ למדוד רמות LH ו- FSH באופן רוטיני, שכן הן יכולות להיות בתחום הפרמנופאוזלי  premenopausal הנורמלי.

אטרופיה וואגינלית

אטרופיה וואגינלית מאובחנת בעקבות תלונות האשה ובדיקה פיזיקלית המדגימה חיוורון, יובש וירידה בקפלי המוקוזה. יש לבצע בדיקת אגן לבחינת הממצאים ולשלילת סיבות אחרות לתלונות כולל טראומה וזיהום. לצורך אבחנה מספיקים בד”כ אנמנזה (כולל גיל וסטטוס מנופאזלי) ובדיקת אגן.  בדיקות נוספות כגון עליית ה- pH למעל 6 והיסטולוגיה של נשל תאי נרתיק המדגימה מעל 20% תאים פראבאזלים בד”כ אינן נדרשות לאבחנה.

טיפול:

טיפול בתסמינים וואזומוטורים

יש לציין שקיימים מחקרים רבים ביותר על תכשירים שונים לטיפול בתסמינים שכיחים אלה, רוב המחקרים קצרים וקטנים ואינם מספקים מידע על יעילות וסיבוכים לאורך זמן. חשוב להדגיש שהתגובה לפלציבו גם גבוהה. ב- Review זה התייחסנו רק למחקרים מבוקרים ורנדומלים.

טיפולים התנהגותיים ואלטרנטיבים

נשים רבות סובלות מגלי חום קלים יחסית וחשות שיפור הודות לאמצעים פשוטים כגון קרור הסביבה.  מחקר בנשים בעלות משקל יתר הדגים שיפור ע”י מתיחות שרירים. מחקר קטן שבדק אימון נשימתי לצורך הורדת הטונוס הסימפטטי הוריד את הסומק ב- 35% יותר יחסית להרפיית השרירים.

לא קיימות עדיויות משכנעות לגבי התועלת ביוגה, אקופונקטורה, עשבי מרפא סינים, dong quai שמן primrose, ג’ינסנג, קווה kava או תמצית תלתן אדום כטיפול בגלי החום.

ויטמין E הדגים ירידה בגל חום אחד ליום יחסית לפלציבו. העדויות לגבי יעילות קוהוש שחור מעורבות. מחקרים איכותיים על תכשירי סויה ופיטואסטרוגנים  לא הראו שיפור בתסמינים.  הטענה שטיפול אלטרנטיבי בטוח יחסית לטיפול הורמונלי טעונה הוכחה מחקרית מכיון שפיטואסטרוגנים ואולי גם קוהוש שחור, נקשרים לרצפטורים לאסטרוגן ועלולים לגרום לתופעות דומות לטיפול באסטרוגנים.

טיפול הורמונלי – אסטרוגנים

מחקרים רנדומלים רבים הדגימו שיפור ניכר, (80-95%) בתדירות ובחומרת גלי החום תחת טיפול באסטרוגן. אסטרוגנים יעילים בכל צורת מתן והשיפור הינו תלוי מינון. גם מינון נמוך מאוד של אסטרוגנים נמצא יעיל.  במינונים סטנדרטים (1 מ”ג אסטרדיול פומי ליום או אקוויוולנט) השיפור מופיע תוך כ- 4 שבועות, ובמינונים נמוכים יותר ההשפעה מקסימלית תוך 8-12 שבועות עם פחות תופעות לואי כגון דמם נרתיקי או רגישות בשדיים.

ה- Women’s Health Initiative randomized trials שתוכננו להעריך הופעת מחלות קשות כתוצאה מטיפול בנשים בריאות, העלו חששות לגבי טיפול באסטרוגן. אסטרוגן לבד ובשילוב עם פרוגסטרון העלו ב- 40% את הסיכון לשבץ מוחי. למרות ששתי הזרועות לא הושוו ישירות, השילוב של אסטרוגן עם פרוגסטרון נמצא כמעלה את הסיכון לארועים קורונרים, PE וסרטן שד יחסית לאסטרוגן לבד.

חשוב לציין שהגיל הממוצע של הנשים היה 63 שנה שזה גיל גבוה משמעותית מהגיל בו נשים בד”כ נוטלות HRT להקלת סימפטומים. הסיכון היחסי לארועים קשים לא היה קשור באופן מובהק להבדלים בגיל, אך בגיל צעיר רמת התחלואה הבסיסית נמוכה יותר ולכן הסיכון האבסולוטי בטיפול הורמונלי בנשים צעירות, נמוך יחסית לנשים מבוגרות יותר.

אין לתת אסטרוגן לנשים עם גורמי סיכון לתחלואה קרדיווסקולרית, סרטן שד, סרטן רחם, ארועים טרומבואמבולים ורידיים או מחלת כבד פעילה.

ב-  Women’s Health Initiative trials  השתמשו באסטרוגן מצומד ובמדרוקסיפרוגסטרון פומיים. יתכן שאסטרוגנים אחרים, צורות מתן שונות או מינונים נמוכים יותר יגרמו לתוצאות פחות קשות, אך יש מעט מדי עדויות לתמוך בהשערה זו.  אסטרוגנים טרנסדרמלים    transdermal (המונעות מטאבוליזם ראשוני בכבד) נבדקו עד כה במחקרי  casecontrol  ונראה שנמצאים במתאם נמוך לארועים טרומבואמבולים ורידיים יחסית למתן פומי. אך עדיין לא בוצעו מחקרים גדולים ומבוקרים להערכת הבטיחות של אסטרוגנים טרנסדרמלים או מינונים נמוכים יותר.  מה-  Women’s Health Initiative נראה שפרוגסטינים מעלים את הסיכונים, אך טיפול ב- unopposed estrogen בנשים שלא עברו היסטרקטומיה, מעלה במידה ניכרת את הסיכון להיפרפלזיה ולסרטן רחם ועל כן הכרחי. כדי להמעיט בחשיפה, יש הנותנים פרוגסטינים כל 3-4 חודשים למשך שבועיים במקום באופן חודשי, אך לא ידוע עדיין על בטיחות תכשירים אלה לאנדומטריום.

טיפולים הורמונליים לא אסטרוגנים

מינונים גבוהים של מדרוקסיפרוגסטרון אצטט ומגסטרון (megace) גם יעילים למניעת גלי חום, אך תופעות הלואי רבות, ולפי ה-  Women’s Health Initiative  יש גם סיכונים.

טיבולון Tibolone (ליביאל) יעיל כנגד גלי חום אך סיכונים ארוכי טווח לא נבדקו מספיק.

תרופות נוספות

מספר תרופות SSRI ו- SNRI  נבדקו במחקרים רנדומלים עם תוצאות מעורבות.   citalopram ו- sertraline לא הדגימו שיפור, fluoxetine  ו- venlafaxine הניבו תוצאות לא ברורות, ושני מחקרים על paroxetine  נתנו תוצאות חיוביות. יש לציין שאוכלוסיות הנשים שנבדקו כללו נשים ששרדו סרטן שד ובאוכלוסיות אלה התוצאות נטו להיות חיוביות יותר יחסית לנשים ללא היסטוריה של סרטן שד. יתכן שהסיבה להבדלים  הינה השימוש בתרופות אנטיאסטרוגניות ונטיה גבוהה יותר לדיכאון בנשים עם סרטן שד.

גבפנטין הדגים מעט יעילות בנשים עם ובלי סרטן שד, אך גם לטיפול זה תופעות לואי.

קלונידין אגוניסט אדרנרגי, הוצע כטיפול בגלי חום, אך לא הוכח כיעיל ותופעות הלואי שכיחות יובש בפה, ישנוניות וסחרחורות.

רוב המחקרים הקלינים על תרופות לא אסטרוגניות קטנים מדי כדי לגלות תופעות לואי נדירות.

טיפול בתסמינים נרתיקיים

תכשירים אסטרוגנים מקומיים, בצורת קרמים, טבליות או טבעת המשחררת אסטרוגן, נמצאו יעילים מאוד עם שיפור של 80 עד 100%.  לאינדיקציה זו עדיף תכשירים מקומיים על פני טיפולים סיסטמים בשל יעילותם הרבה ובשל עליה קטנה ביותר ברמת האסטרוגנים בסרום ואין צורך להוסיף פרוגסטינים להגנת האנדומטריום. מינונים גבוהים או תדירות שימוש גבוהה מהמומלץ עלולים להעלות את רמות האסטרוגן בסרום ולגרום לתופעות לואי.

מחקר רנדומלי על תכשיר פוליקרבופילי (רפלנס Replens) הדגים שיפור בלחות הנרתיק, הורדת ה- pH ושיפור בסימפטומים במידה שווה לתכשירים האסטרוגנים.

פיטואסטרוגנים פומיים לא הוכחו כיעילים לטיפול בתסמינים נרתיקיים.

הנחיות קליניות

ה- FDA וה- North American Menopause Society   ממליצים על טיפול הורמונלי במינונים הנמוכים ביותר ולמשך הקצר ביותר לטיפול בתסמינים מנופאוזלים. לתסמינים וואזומוטורים קלים יש לנסות תחילה שינוי באורחות חיים עם או בלי תכשירים ללא מרשם רופא. לגלי חום בינוניים עד קשים מומלץ טיפול הורמונלי. נשים שמעוניינות להמנע מאסטרוגנים יכולות לקבל פרוגסטינים, SSRI או גבפנטין כאלטרנטיבה.

ה- FDA, ה- North American Menopause Society  וה- Society of Obstetricians and Gynaecologists  הקנדיים ממליצים על תכשירים אסטרוגנים מקומיים כשהתסמינים הינם נרתיקיים בלבד.

מסקנות והמלצות

המטופלת מתחילת המאמר סובלת מגלי חום ומאטרופיה נרתיקית, השכיחים בתקופת המעבר. יש לומר לה שגלי חום משתפרים או חולפים בד”כ תוך מס’ שנים, אך התסמינים הנרתיקיים עשויים לא להשתפר באופן ספונטני.

למרות שניתן לשוחח על שינויים התנהגותיים (כגון להתלבש בשכבות או להוריד את טמפרטורת החדר), בנשים עם תסמינים וואזומוטורים קשים הסיכוי לשיפור באמצעים אלה קלוש. לנשים עם תסמינים בינוניים, בעיקר אלה עם קונטראינדיקציות לטיפול הורמונלי, יש להציע טיפולים לא הורמונלים כגון SSRI או גבפנטין מתוך ידיעה שההוכחות המדעיות ליעילותם מוגבלת והן אינן רשומות בהתוויה זו.

טיפול הורמונלי הינו היעיל ביותר לגלי חום קשים והגיוני להציע אותו בהעדר קונטראינדיקציות. נשים שלא עברו היסטרקטומיה זקוקות לטיפול משולב. יש לידע את האשה לגבי תופעות לואי וסיכונים, אך גם לומר שהעליה האבסולוטית בתוצאות קשות הינה קלה. יש לטפל במינון הנמוך ביותר שעוזר לתסמינים, ולנסות להפסיקו כל 6 עד 12 חודשים בשל העובדה שמדובר על תופעה חולפת בד”כ. אם הסימפטומים חוזרים, יש לחזור לטיפול ולהוריד מינון באופן הדרגתי או להוריד את מספר ימי הטיפול בשבוע. נדיר שסימפטומים ואזומוטורים נמשכים ודורשים טיפול ממושך.

לתסמינים נרתיקיים בלבד לא מומלץ לתת אסטרוגנים סיסטמים. ניתן לטפל במלחלח נרתיקי ואם אינו יעיל בתכשיר אסטרוגני מקומי.

לסיכום – הסיבות והגורמים לגלי חום ולאטרופיה נרתיקית בבלות אינם מובנים כל צרכם. למרות שקיימים טיפולים מרובים לגלי חום, שום טיפול עדיין לא הוכח כיעיל ובטוח גם יחד.

למאמר

Management of Menopausal Symptoms, Deborah Grady NEJM, Volume 355:2338-2347  ,