תמצית המחקר-רקע:  בעת האחרונה חלה בעולם עליה בשימוש במיזופרוסטול (ציטוטק- MISOPROSTOL – תרופה שבמקור פותחה לצורך  הגנה מפני כיב כיבה ע”י שילובה בטיפול יחד עם NSAID ) לטיפול בנשים עם כשל הריוני (הפלה עצמונית) בשליש הראשון של ההריון.  החוקרים בדקו את היעילות, הבטיחות, ושביעות הרצון מטיפול זה במחקר אקראי גדול.

שיטות:  במחקר נכללו 652 נשים עם כשל של הריון בשליש ראשון.  הנשים חולקו באופן אקראי לקבל 800 מק”ג מיזופרוסטול לנרתיק או לעבור שאיבת ריק (הטפול המקובל), ביחס של 1:3.  הקבוצה שטופלה עם מיזופרוסטול קיבלה מנה נוספת לאחר יומיים במידה ולא התרחשה הפלה שלמה ועברה כעבור שבוע שאיבת ריק אם הייתה הפלה לא שלמה.  כישלון של הטיפול הוגדר כצורך בטיפול כירורגי (בקבוצת המיזופרוסטול) או שאיבה חוזרת (בקבוצה שכבר עברה שאיבה) תוך 30 יום מהטיפול הראשוני. 

תוצאות:  בקרב 491 מהנשים שקיבלו מיזופרוסטול, 71% עברו הפלה שלמה תוך יומיים ו- 84% תוך שבוע מהטיפול.  הטיפול נכשל ב- 16% מהנשים שטופלו עם מיזופרוסטול וב- 3% בקבוצה שעברה שאיבת ריק.  דימום או אנדומטריטיס שחייבה אשפוז היו נדירים (פחות מ- 1%), בלי הבדל משמעותי בין שתי הקבוצות.  מקרב הנשים שטופלו עם מיזופרוסטול 78% ציינו שהיו בוחרות לשוב ולהשתמש במיזופרוסטול אילו נזקקו לכך ו- 83% ציינו שהיו ממליצות על הטיפול לנשים אחרות.

מסקנות:    מסקנת החוקרים הייתה שטיפול עם מיזופרוסטול במקרים של כשל בהריון צעיר הינה גישה יעילה ובטוחה, עם שיעור הצלחה של כ- 84%.

דיון

במקרים של הריון שכשל (הפלה ספונטאנית) מקובל כיום בישראל לבצע בהקדם ריקון כירורגי של הרחם.  ההצדקה לביצוע ההתערבות הינו חשש שהיוותרות רקמה הריונית ברחם תעלה את הסיכון לאיבוד דם וזיהום.  נראה כיום שחשש זה ביחס למהלך הטבעי של הפלה עצמונית אינו נתמך בעובדות, ומקורו במידה רבה בספרות שבדקה בסיבוכים לאחר הפלות יזומות לא חוקיות שהיו נפוצות בעבר. 

שני שינויים שהתרחשו בעשור האחרון הובילו לעניין מחודש במתן תרופות לריקון הרחם במקרים של הפלות עצמוניות.  ראשית, ההתפתחות העצומה שחלה בבדיקות על שמע לדניות הובילה לאבחון של הפלות עצמוניות בשלב מוקדם יותר של ההריון, ומאפשרת כיום לוודא את התרוקנות הרחם במקרים של הפלה בלתי שלמה או טיפול תרופתי.  שנית, הניסיון המוצלח שהצטבר בעשור האחרון ביחס לטיפול תרופתי עם מפיפרסטון (מפיג’ין) ומיזופרוסטול (ציטוטק) לביצוע הפסקות יזומות של הריונות צעירים, הוביל לעניין מחודש בשימוש בתרופות לסיום ההריון גם במקרים של הפלות עצמוניות.

במקרה של הריון צעיר שחדל להתפתח ניתן להסתפק גם במעקב שמרני.  אך שיעורי ההצלחה המדווחים בגישה זו נמוכים, בטווח של 25-76% אחוז.  יתרה מזאת פרק הזמן עד לסיום ההריון קשה לניבוי ועלול להמשיך עד חודש.  אי הודאות והחרדה יחד עם העצבות, שמלווים אובדן של הריון רצוי, הופכות את המעקב השמרני לאפשרות שנשים רבות אינן חפצות בה.  טיפול תרופתי עשוי להבטיח סיום מהיר יחסית של הריון שכשל, ועל כן מהווה עבור נשים רבות אפשרות רצויה יותר. 

מרבית המחקרים שבדקו עד כה טיפול תרופתי של הפלות עצמוניות השתמשו במיזופרוסטול, פרוסטגלנדין E1, שהינו זול, זמין וקל למתן פומי, תת-לשוני ונרתיקי.  ניתוח סטטיסטי מקיף (meta-analysis) בדק את ההוכחות בספרות ביחס לטיפול תרופתי בכשל של הריון צעיר (Int J Gynaecol Obstet. 2004;86:337-46).  אותרו 13 מחקרים אקראיים מבוקרים.  נמצא ששיעור הנשים שעברו ריקון מלא של הרחם בעקבות הפלה דחויה היה 28% (49/173) במעקב שמרני לעומת 81% (242/298) אצל נשים שטופלו עם מיזופרוסטול.  מסקנת הסוקרים הייתה, שבמקרה של כשל בהריון צעיר, הטיפול עם מיזופרוסטול יעיל יותר עבור נשים עם הפלה דחויה בהשוואה למעקב שמרני.  מספר מחקרים עדכניים יותר, שחקרו את הטיפול עם מיזופרוסטול בכשל של הריון בשליש הראשון, דיווחו בדומה על שיעורי הצלחה של 78% (Am J Obstet Gynecol 2004;190:1445-1446) ו- 89% (Int J Gynaecol Obstet. 2004; 86:407-8). תוצאות אלו דומות גם לשיעורי ההצלחה של המחקר הנדון, שהינו מרשים יותר בהיקפו ופורסם בעיתון היוקרתי New England Journal of Medicine.

המעקב אחר תוצאות הטיפול עם מיזופרוסטול אינו פשוט ודורש לימוד.  אסור לטעות ולחשוב שאין צורך בניסיון בעת המעקב לאחר טיפול תרופתי בהפלה עצמונית.  כמו בכל טיפול רפואי, לא מדובר פשוט “במתן כדורים”, וקיימת גם פה “עקומת לימוד”.  בהנחיות של האיגוד האמריקאי למיילדות וגינקולוגיה (ACOG Practice Bulletin. No. 26, 2001), שמתייחסות דווקא למעקב לאחר הפסקת הריון תרופתית יזומה, מצוין כי:  “רופאי הנשים חייבים להבין את ההבדל בין הפלה בלתי שלמה והמהלך הנורמאלי של הפסקת הריון תרופתית.  הבנה של קונצפט זה תחייב חלק מהקלינאים “לבלום” את עצמם ולשנות את הדרך בה נהגו במשך שנים לטפל בהפלה לא שלמה.  המטרה היחידה של בדיקת האולטראסאונד לאחר מתן מיזופרוסטול הינה לוודא ששק הריון כבר לא מצוי ברחם.  לאחר פליטה שק ההריון, הרחם באופן נורמאלי יכיל רקמה בעלת הדיות גבוהה (sonographically hyperechoic tissue) המורכבת מדם, קרישי דם, ודצידואה. רק לעתים נדירות ממצא זה לאחר הפסקת הריון תרופתית מורה על צורך בהתערבות. בהעדר דמם לדני ניכר, הרופא יכול לעקוב אחר המטופלת באופן שמרני.”

במחקרים השונים הודגש הקושי במציאת הגדרה אחידה להצלחת הטיפול בעת המעקב.  בעיקר קיים קושי להגדיר באיזה ממצא בבדיקת העל-שמע יש להפנות את האישה לריקון כירורגי של הרחם. Leung וחב’ הציעו כי ניתן להפסיק את המעקב רק במידה ובבדיקת על-שמע נרתיקית יש בחלל הרחם תוכן הומוגני בגודל של פחות מ- 11 סמ”ר, בשילוב של החתך הרוחבי והאורכי (Am J Obstet Gynecol. 2004;191:1133-7).  אך Reynolds וחב’ לא מצאו קשר בין גודל התוכן התוך רחמי, כפי שנקבע בעזרת בדיקת על-שמע, ומשך התסמינים לאחר טיפול תרופתי בהפלה דחויה בשליש ראשון (Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005;118:71-6).  בדומה Creinin וחב’ לא מצאו קשר בין עובי רירית הרחם לאחר טיפול עם מיזפרוסטול והצורך בגרידה (Int J Gynaecol Obstet. 2004;86:22-6).    

            הטיפול התרופתי אינו מקובל בשימוש נרחב בישראל ועל כן מעורר עדיין חששות ביחס לאובדן אפשרי של דם בעקבות דימום כבד שעלול ללוות את הפעולה ופגיעה אפשרית בפריון.  אבל לאחרונה פורסמו מספר מחקרים ששוללים במידה רבה חששות אלו.  מחקר הראה שדמם לדני לאחר מתן נרתיקי של מיזופרוסטול במקרים של כשל הריון צעיר אינו נדיר, אך דימום כבד מוגבל בד”כ לימים בודדים לאחר הטיפול.  בהתאם שינויים בעלי משמעות קלינית ברמות ההמוגלובין נדירים.            ביחס לחשש מפני פגיעה בפריון של האישה, הרי שבמחקר פרוספקטיבי שעקב אחר 82 נשים שחולקו באופן אקראי לקבל טיפול שמרני, תרופתי או כירורגי בעקבות הפלה עצמונית, נערכה בדיקה היסטרוסקופית 6 חודשים לאחר הטיפול.  לא נמצא אף מקרה של הידבקויות תוך רחמיות בקרב המטופלות שטופלו באופן שמרני או תרופתי, בעוד שנמצאו שני מקרים של הידבקויות תוך רחמיות עדינות (7.7%) אצל נשים שעברו ריקון כירורגי של הרחם.

            מחקרים שבדקו את שעורי הפריון לאחר טיפול עם מיזופרוסטול בהשוואה לריקון כירורגי של הרחם לא מצאו הבדל בשעורי ההריונות בשתי קבוצות הטיפול (Hum Reprod. 2005 Aug 19).  במחקר עם מעקב בן 6 שנים (טווח 4-9) אחר 423 נשים נמצא כי זמן החציון להשגת הריון היה 8 חודשים בשתי הקבוצות ושיעור ההריונות שהסתיימו בלידת חי בהריון שהושג מיד לאחר ההפלה היה אף הוא דומה (85.2% מול 88.2% לאחר טיפול תרופתי או כירורגי בהתאמה). 

אין ספק שמיזופרוסטול הינו טיפול יעיל ובטוח שיוביל לריקון מלא של חלל הרחם במרבית הנשים עם כשל של ההריון בשליש ראשון.  שיעורי ההצלחה המדווחים נעים בטווח רחב למדי כפועל יוצא של העדר אחידות באוכלוסיות המחקר שנבדקו, בפרוטוקולים התרופתיים שניתנו ובהגדרה של כישלון הטיפול.  הטיפול עם מיזופרוסטול אינו נעדר חסרונות, למשל שכיחות גבוהה יותר של צורך בביצוע שאיבת ריק דחופה, ואולי אף שיעור גבוה יותר של כאבים ודימומים.  אך יש לזכור שבישראל, בניגוד למשל למצב בארה”ב, מבוצעות הרוב המוחלט של שאיבות הריק בהרדמה כללית, עם הסיכונים והעלויות הנוספים שנלווים לכך. 

עדיין אין אחידות דעים ביחס לממצא בבדיקת העל-שמע שמחייב ביצוע ריקון כירורגי.  בהתאם קיימת עקומת למידה בעת מתן מיזופרוסטול במקרים של הפלות עצמוניות, בעיקר ביחס לזיהוי נשים שמצבם מצריך ריקון כירורגי.  אך מחקרים רבים מורים, בדומה למחקר הנדון, על יעילות ובטיחות הטיפול, על שיפור באיכות החיים של המטופלות ועל חיסכון כלכלי משמעותי. 

Zhang J, Gilles JM, Barnhart K, Creinin MD, Westhoff C, Frederick MM; National Institute of Child Health Human Development (NICHD) Management of Early Pregnancy Failure Trial. 

A comparison of medical management with misoprostol and surgical management for early pregnancy failure. 

N Engl J Med. 2005;353:761-9.