התקופה הקלימקטרית , מוגדרת כשינויים הפיזיולוגיים המלווים את תחילת הירידה בתפקוד השחלתי,  גם לפני וגם לאחר מחזור הוסת האחרון. 

מרבית הנשים ילקו בשלב זה או אחר בתסמינים אלו, בעיקר, גלי חום והזעות לילה. רבות אף יפנו לבקש עזרה בעניין זה.  גל החום, המתואר כתחושה פתאומית של חום בפנים בצוואר או בחזה, הוא האופייני ביותר למנופאוזה וכמעט 80% מהנשים מתארות תחושה זאת וכ-20% מתוכם מתארות זאת כתחושה “בלתי נסבלת”. 

לעיתים נלווים לגל החום, הזעה, דופק מהיר, דפיקות לב, חרדה, עצבנות ואף פאניקה.  גל החום נמשך בממוצע כ-4 דקות, לעיתים מספר שניות ולעיתים נמשך אף 10 דקות.

אמנם, רוב תופעות גלי החום חולפות לאחר שנה, אך יש הממשיכות ללקות בתסמינים ואזו-מוטוריים, למשך 5 שנים ואף יותר ועל כן יש צורך הן בטיפול קצר מועד והן לטיפול ממושך לתסמיני המנופאוזה.

HRT או Hormon replacement Therapy, באסטרוגן בלבד, הינו יעיל אך אינו מומלץ לשימוש בחלק מהנשים והשימוש בו מוגבל בשל פרשנות מוגזמת של תוצאות המאמרים אשר בדקו טיפול זה.

מטרת מאמר סקירה זה היא להציג את העדויות החדשות על הטיפול בתסמיני המנופאוזה, בכדי לאפשר בחירות טיפוליות מושכלות.

HRT המכיל אסטרוגן בלבד, ניתן רק לנשים שעברו כריתת רחם, השאר לרוב נוטלות טיפול משולב ב אסטרוגן ו פרוגסטרון בכדי למנוע שגשוג רירית הרחם.

קיימים תכשירי HRT פומיים רבים, דרכי מתן נוספות הן מדבקה, ג’ל, תכשירים מושתלים מילעורית בשחרור מושהה, ספריי לאף ותכשירים לשימוש לדני.

יתרונות ה-HRT הוכחו במטה אנליזה של מחקרים אקראיים אשר הראתה שטיפול ב אסטרוגן לבדו מפחית את התסמינים ה ואזו-מוטוריים בשני שליש ובעוד התכשיר המשולב פרוגסטרון, מפחית תסמינים אלו ב-90%. 

מכיוון שתפקיד ה פרוגסטרון הוא להגן על רירית הרחם ולא להגביר את יעילות הטיפול, תצפית זו שהטיפול המשולב יעיל בהרבה עדיין אינה מובנת היטב. יתכן והדבר קשור לאוכלוסיות מחקר השונות באופן מהותי זו מזאת בשני המחקרים.

כמחצית מהנשים המנופאוזליות לוקות בתסמינים אורוגניטליים, הכוללים, יובש בנרתיק, כאב בקיום יחסי מין, ודלקות חוזרות בדרכי שתן. 

אסטרוגן לשימוש לדני, משפר תסמינים אלו והוא בטוח לשימוש בשל ספיגתו הסיסטמית הנמוכה וניתן להשתמש בתכשירים אלו גם בנשים עם רחם וגם כאשר קיימת הוריית נגד לטיפול ב-HRT. 

המחקרים מראים, שטיפול פומי ב-HRT, אינו משפר אי נקיטת שתן, ויתכן ואף מחמיר מצב זה וגם שטיפול פומי משולב, אינו מועיל בהפחתת זיהומים בדרכי השתן.  

נשים שלוקות ביובש בנרתיק אשר אינן מעונינות בתכשיר הורמונלי, יכולות להשתמש בחומרי סיכה רגילים, למרות שיעילותם פחותה מזאת של התכשירים ההורמונליים לשימוש מקומי.

התכשירים המבוססים על פרוגסטרון בלבד, משפרים רק במעט את תסמיני המנופאוזה, אך ניתן לשקול שימוש בהם כאשר קיימת התווית נגד ל-HRT המכיל אסטרוגן בשל קרישיות יתר.

מגוון תסמינים אחרים נלווה ל מנופאוזה, ביניהם דיכאון, עצבנות, חוסר שינה, כאבי מפרקים, וכושר ריכוז ירוד. אין זה ברור האם תסמינים אלו קשורים לירידה ברמת האסטרוגן.  מחקר אחד אף קבע, שדיכאון אינו חלק מתסמיני ה מנופאוזה והשיפור במצב הרוח המופיע עם הטיפול, קשור להפחתת היובש הנרתיקי, לשיפור בתפקוד המיני ולשיפור איכות השינה.

אם כן ההתוויוה לשימוש ב-HRT היא לצורך הקלה על תסמינים ואזו-מוטוריים בינוניים או קשים.  אסטרוגנים לדניים, יעילים לתסמינים האורוגניטליים.  אך כמובן שיש לשקול את היתרונות מול החסרונות במקרה הפרטני של המטופלת המבקשת הקלה.

במחקר ה-WHI, בו לא השתתפו נשים הלוקות באוסטאופורוזיס, נמצא שגם הטיפול באסטרוגן בלבד וגם הטיפול המשולב בפרוגסטרון הועילו בהפחתת הסיכון לשבר. נתון זה גם נמצא במחקרים תצפיתיים קודמים.  בנוסף נמצא, ש-HRT במינונים מאוד נמוכים, מונע ירידה בצפיפות העצם, מדד היכול לנבא שברים אך אינו מדויק דיו, ועל כן יש לבדוק טיפול במינונים נמוכים אלו במניעת שברים ולא רק בירידה בצפיפות העצם.

חשוב לזכור שההשפעות המיטיבות של האסטרוגן על השלד, אינן פוחתות עם הגיל.  לעומת זאת, מיד לאחר הפסקת ה-HRT, מתחדשת הירידה בצפיפות העצם.  ומכיוון שהגיל הממוצע להופעת שברים הוא 79, אין זה סביר שנשים צעירות יותר הנוטלות טיפול לזמן קצר יפיקו תועלת מהטיפול בהגיען לגיל הסיכון לשברים.  למרות זאת, מחקר דני, מראה שהתועלת מ-HRT על צפיפות העצם נמשכת אף עד 15 שנה לאחר 3 שנות טיפול.  

ובכדי לסכם סוגיה זאת,  ההנחיות הקליניות הנוכחיות קובעות ש-HRT ישמש כטיפול מקו ראשון למניעת שברים, רק בנשים הלוקות בתסמינים ואזו-מוטוריים.  הללו, ממילא נדירים לאחר גיל 65.

מחקרים אפידמיולוגיים מראים ש-HRT מפחית את הסיכון ללקות בסרטן קולורקטאלי . 

תוצאות אלו אוששו במחקר ה-WHI, בקבוצת הטיפול המשולב, אך לא בקבוצת האסטרוגן בלבד.  שם נמצא גם שהטיפול הביא לירידת סיכון מוחלט של 6 מקרי סרטן קולורקטאלי בשנה בקרב 10,000 נוטלות HRT לפחות למשך 4 שנים.  המנגנון אינו ברור, ולא ניתן להמליץ על טיפול זה בכדי למנוע סרטן קולורקטאלי בשל התועלת הקטנה המופקת מטיפול זה.

הקשר בין טיפול ב-HRT לבין עליה בסיכון ללקות בסרטן השד, הוא הדאגה העיקרית המטרידה רופאים ומטופלות בנוגע ל-HRT.  קביעת העליה המוחלטת בסיכון לסרטן שד היתה תהליך ארוך, מסובך ושנוי במחלוקת. 

מחקרים תצפיתיים הראו שחמש שנות טיפול מגדילות את הסיכון לסרטן שד ב20-100% ושהסיכון מופחת בשימוש בתכשירי אסטרוגן בלבד.

בנשים עם משקל עודף, הסיכון מטיפול זה נמוך יותר.

  ממחקר מיליון הנשים הבריטי, נמצא, שבקרב נשים הפונות לביצוע ממוגרפיה, העליה בשיעור סרטן השד חלה כבר לאחר שנה מתחילת הטיפול ב-HRT.אפקט מהיר זה אינו נובע כנראה מיצירת תאי סרטן חדשים אלא משגשוגם של גידולים קיימים מתחת לסף הגילוי אשר מגיבים לטיפול ההורמונלי.אפשרות אחרת היא שהעליה בצפיפות השד מהטיפול היא אשר מפריעה בגילוי הגידול.

אך ככל שניתן ללמוד ממחקרי תצפית, מחקר ה-WHI אשר היה אקראי ומבוקר, משמעותי יותר מבחינת איכות תוצאותיו ובו נמצא שטיפול משולב מעלה את הסיכון לסרטן שד חודרני ב-25%.  ככל שהטיפול היה ממושך יותר כך היה הסיכון, גבוה יותר.  אך טיפול שנמשך עד 4 שנים לא מעלה את הסיכון לסרטן שד.ממחקר ה-WHI, גם נלמד ששימוש ב אסטרוגן בלבד לא מעלה את הסיכון לסרטן שד.

ובכן,  יש לידע את כל הנשים העומדות להתחיל טיפול על הסיכון השולי הנוסף ללקות בסרטן שד לאחר 5 שנים של טיפול ב-HRT משולב פרוגסטרון. יש לידע אותן גם לגבי הטיפול באסטרוגן בלבד שאינו מעלה את הסיכון לסרטן שד אך מגביר את הסיכון לשגשוג רירית הרחם ולסוגי סרטנים אחרים בנשים עם רחם. אין זה ברור האם נשים הנוטלות HRT צריכות לעבור בדיקת ממוגרפיה בתדירות הגבוהה מפעם בשנה כפי שמומלץ לכלל הנשים לאחר גיל 50.

אין בנמצא מספיק ידע לגבי בטיחות הטיפול בנשים הנמצאות בסיכון ללקות בסרטן השד, אך הללו ממילא מעדיפות לא ליטול טיפול הורמונלי.

בטיחות הטיפול ב-HRT לאחר הופעת סרטן שד, גם היא אינה ברורה וקיימים נתונים סותרים ממחקרים שונים, אך כיום מומלץ שלא לטפל ב-HRT בנשים שלקו בעברן בסרטן השד.

סרטן רירית הרחם פוגע באחת מ-100 נשים כל שנה החל מגיל המנופאוזה. אסטרוגן ללא תוספת של פרוגסטרון מעלה את הסיכון לסרטן רירית הרחם עד פי 15 כתלות במשך הטיפול.  נתון המקביל לעליה בסיכון המוחלט של אישה אחת על כל 100 מטופלות.סיכון זה נישאר מוגבר שנים רבות לאחר הפסקת הטיפול.

הפרוגסטרון ניתן במקביל לאסטרוגן בכדי להקטין סיכון זה,  אך גם משלב זה קשור לסיכון מוגבר לסרטן רירית הרחם לאחר 5 שנות טיפול  ובפועל, בכדי להקטין את הסיכון לסרטן הרחם, משך הטיפול ב-HRT, לא יעלה על חמש שנים.

הטיפול ב-HRT מגביר גם את הסיכון לפקקת ורידים ולתסחיף פי שניים עד שלושה. גורמי סיכון נוספים הם ניתוח גדול ואישפוז בבית חולים כמו גם גיל מתקדם ועודף משקל.  חשוב להדגיש שבקרב נשים בנות 50 עד 59, במשקל גוף תקין, הטיפול ב-HRT לא שינה את הסיכון לפקקת ורידים או תסחיף בהשוואה לאוכלוסיה הלא מטופלת. 

מחקר תצפיתי מציע שהטיפול במדבקה כלל אינו מעלה את השכיחות למאורעות אלו, אך יש לאשש תוצאות אלו במחקרים גדולים ומבוקרים ובקצרה, HRT אסור בנשים המצויות בסיכון מוגבר ללקות בפקקת ורידים או תסחיף, בעיקר אלו הלוקות בעודף משקל, או בקרישיות יתר ידועה וגם באלו שלקו בעבר במאורע שכזה או כאלו העומדות לעבור ניתוח גדול.

גם הטיפול ב אסטרוגן לבדו וגם בשילוב עם פרוגסטרון, מעלה את הסיכון לשבץ מוחי.  המנגנון הוא כנראה תרומבוטי.ההשפעה מוערכת בעליה של 40% בסיכון ללקות בשבץ ויתכן והסיכון תלוי במינון האסטרוגן.

השאלה האם טיפול ב-HRT מונע או גורם למחלת לב כלילית או לא, עדיין לא פתורה:   מחקרי תצפית הראו שהטיפול מועיל ואילו מחקר ה-WHI האקראי והמבוקר הראה דוקא עליה בתחלואה קארדיו-וואסקולרי בשנת הטיפול הראשונה ועל כן, אין להשתמש ב-HRT כטיפול למניעה ראשונית או שניונית של מחלת לב. יתר על כן, מומלץ להמנע מטיפול זה באלו המצויים בסיכון גבוה ללקות במחלה קארדיו-וואסקולרית.

גם בנוגע להשפעת ה-HRT על התפקוד הקוגניטיבי, התוצאות סותרות,  מחקרי תצפית הראו שיפור קוגניטיבי עם הטיפול בנשים עם ובלי דמנציה.  ואילו ממחקר ה-WHI, עולה ששהתחלת טיפול לאחר גיל 65, אינו מונע את הפגיעה או משפר את התפקוד הקוגנטיבי.  ולכן,  אין להמליץ על HRT כטיפול משמר או מונע פגיעה בתפקוד הקוגניטיבי. יתר על כן, נשים לאחר גיל 65, צריכות לדעת שהתחלת טיפול אף יכולה להחמיר את מצבן.

אין מידע ברור לגבי הדרך הנכונה להפסיק את הטיפול, אך בערך חמישית מהנשים שבות ליטול את הטיפול בשל התחדשות התסמינים לאחר הפסקתו.יתכן והפסקה מהירה של הטיפול עדיפה על הפסקה איטית, אך יש להמתין לתוצאות מחקרים נוספים בשאלה זאת.

מספר טיפולים משלימים נבדקו,  חסרון טיפול זה הוא שהפיקוח על תוספי מזון, אינו הדוק כמו על תרופות ועל כן לא ניתן לדעת בבטחה את תכולת החומר הפעיל בתכשיר.  רק שלושה חומרים נבדקו אלו הם, פיטו אסטרוגנים, ויטאמין E וקוהוש שחור. 

הפיטו אסטרוגנים המצויים בסויה נקשרים לקולטן ל אסטרוגן ומפחיתים את התסמינים. אך התוצאות שהתקבלו במחקרים אינן חד משמעיות.  ויטאמין E וקושהוש שחור לא הוכחו כבעלי משמעות קלינית.

מספר שינויים באורחות החיים וטיפולים אלטרנטיביים נבדקו לטיפול בתסמיני ה מנופאוזה: דיקור סיני יעיל יותר מפלצבו אך פחות מאסטרוגן.  תרגילי נשימה יעילים יותר מביו פידבק. וגם טכניקת הירגעות הדורשת 20 דקות ביום נמצאה מועילה.  מנגנון הפעולה של טיפולים אלו אינו ברור.  אך חשיבות רבה ניתנת לתהליך הדרכה קפדני.  המנעות מגירויים כמו שתיית אלכוהול, משקאות חמים או אוכל מתובל מועילה כאשר הללו ניתנים לזיהוי.

מספר תכשירים מקבוצת ה-SSRI וה-SNRI נבדקו, מביניהם ה-Venlafexine הראה הפחתה של 60% בתסמינים בטיפול שנמשך 4 שבועות. אך  נתונים אלו נסתרו ע”י מחקר ממושך יותר שנמשך 3 חודשים אשר הראה שלטיפול אין כל תועלת בהשוואה לפלציבו.  SSRI אחרים שנבדקו הראו תועלת בהפחתת גלי החום בהשוואה לפלציבו.

הדאגה לגבי בטיחות הטיפול ב-HRT, הביאה לשינוי משמעותי בדפוס הטיפול בתכשירים אלו.   כיום, כבר קיים בסיס נתונים המבוסס על עדויות רפואיות באיכות גבוהה, עליו ניתן לבסס את ההחלטות הקליניות לגבי התחלת או הפסקת הטיפול ומשך הטיפול הרצוי.

אסטרוגן הינו הטיפול היעיל ביותר לגלי החום וליובש בנרתיק.

HRT המרכיב אסטרוגן בלבד, הוכח כמפחית הסיכון לשברים אוסטאופורוטיים גם בנשים המצויות בסיכון וגם בכלל הנשים לאחר המנופאוזה.

אך יש לזכור שהסיכון לשברים אוסטאופורוטיים, מופחת בנשים הלוקות בגלי חום.    בנשים צעירות יחסית, לאחר גיל חדלון הוסת, הלוקות באוסטאופורוזיס, HRT, הינו תחליף טיפולי יעיל לרלוקסיפין ולדומיו.

טיפול פומי באסטרוגן, קשור לעליה בסיכון לתרומבו-אמבוליזם ורידי ולשבץ.   הקשר בין טיפול HRT ועליה בהארעות מחלות לב וסרטן השד, קיים רק בטיפול המשולב אסטרוגן ופרוגסטרון, אך ממצאי המחקרים השונים בנושא, סותרים זה את זה, ונדמה גם, שקשר זה תלוי בפרופיל הבריאותי של המטופלות.

תוצאות מחקרים גדולים, אקראיים ומבוקרים, מלמדות ש-HRT אינו מועיל כמניעה שניונית במצויים בסיכון ללקות בשבץ, מחלת לב כלילית, או דמנציה.   הסיכון העיקרי בחמש השנים הראשונות לשימוש ב-HRT מבוסס אסטרוגן בלבד או משולב עם פרוגסטרון הוא פקקת ורידית עם תסחיפים.  לאחר מכן, הטיפול ב-HRT משולב, מעלה את הסיכון לסרטן השד בעשירית האחוז בכל שנה, אך מקטין את הסיכון ללקות בסרטן המעי בשיעור דומה.

אסטרוגן לללא פרוגסטרון, unopposed estrogen, אינו מומלץ לשימוש בנשים עם רחם, אך יש להמתין לתוצאות מחקרים נוספים על השפעת אסטרוגן במינון נמוך על רירית הרחם.  

ובנשים הבוחרות ליטול אסטרוגן בלבד, לא קיימת הנחיה ברורה לגבי  תדירות ושיטת המעקב אחר שינויים ברירית הרחם.

המחקרים המבוקרים האקראיים הגדולים, בדקו רק מספר מוגבל של תכשירי HRT ובדקו אוכלוסיות מאוד מוגדרות הניתנות להבדלה בקלות מהטופלת האינדיבידואלית הניצבת בפנינו.   מעט הוא המידע הקיים על תכשירי HRT לא פומיים ועל הטיפול בנשים פרי-מנופאזליות (Peri),  ובנוסף יש לערוך מחקרים גדולים אקראיים וממושכים אשר יבדקו טיפול ב-HRT במינון נמוך מיד עם תחילת המנופאוזה.

האפשרויות העומדות בפני אלו המעדיפות לא ליטול HRT, מוגבלות.  לטיבולון, יעילות דומה ל-HRT בהפחתת גלי החום, אך לא ניתן להתייחס אליו כתכשיר לא הורמונלי ולא קיים מידע מספק לגבי השפעתו על סרטן השד או על בטיחות השימוש לאחר שאובחן סרטן השד.

Venkafexine, בשיחרור מושהה במינון 75 מ”ג ליום, הינו כנראה הטיפול הלא הורמונלי הטוב ביותר,  אך יעילותו מעבר ל-12 שבועות, לא נבדקה.  יש ליידע את אלו הנוטלות Tamoxifen, יחד עם SSRI או SNRI, שיעילות הטיפול כנגד הסרטן, פוחתת במישלב זה.  טיפולים לא פרמקולוגיים נראים מבטיחים וכמועילים וראויים למחקר מקיף נוסף.

למאמר