הטיפולים התרופתיים כנגד פעילות יתר של בלוטת התריס קיימים כבר קרוב לחמישים שנה ומהווים את עיקר הטיפול בפעילות יתר בכלל ובמחלת גרייבס (Graves) בפרט.

בקרב האנדוקרינולוגים ברחבי העולם, נחשבות תרופות אלו כטיפול הבחירה במחלת גרייבס בקרב צעירים.  מאמר זה מציג בפניכם את ההתקדמות בטיפולים אלו.

שתי התרופות המאושרות לשימוש בארה”ב הן ה פרופיל-תיו-אוראציל (Propyl Thio Uracil) הידועה גם בכינוי P.T.U והמתימזול (Methimazole). 

תרופות אלו נאספות בצורה פעילה אל בלוטת התריס ושם פוגעות בתפקוד האנזים תירואיד פרוקסידאז (Thyroid Peroxidase), האחראי להוספת יוד לתירו-גלובולין (Thyro Globulin).  שלב זה הוא שלב חשוב בייצור הורמון בלוטת התריס.

לתרופות נוגדות בלוטת התריס גם דרכי פעולה נוספות הקשורות ביצירת ההורמון או בפעילות אימונו-סופרסיבית (Immuno Suppressive) אך הללו לא מוכחות או בעלות חשיבות קלינית נמוכה.

שתי התרופות נספגות במהירות ממערכת העיכול וכבר לאחר שעתיים, רמתם מגיעה לשיא.

זמן הפעילות של ה-PTU נע בין 12 ל-24 שעות בעוד במתימזול זמן זה ארוך עוד יותר, דבר המאפשר ליטול את המתימזול פעם ביום ובעוד את ה-PTU יש ליטול פעמיים או שלוש ביום.

 אין צורך להתאים את מינון הטיפול לילדים לקשישים או באי ספיקת כליות או בפגיעה כבדית.

באופן מעשי, התרופות משמשות לשתי מטרות, לטיפול ביתר תריסיות ולטיפול לפני הקרנה או ניתוח לבלוטה.  

השימוש הנפוץ בתרופות אלו הוא כמובן במחלת הגרייבס, שם הסיכוי לרמיסיה קלינית כלומר, לפעילות תקינה של הבלוטה למשך שנה מתום הטיפול, הוא גבוה. 

בניגוד לכך, טיפולים אלו אינם משמשים במקרים של גויטר טוקסי מולטינודולארי או בנודולים אוטונומים סוליטריים, שם הסיכוי לרמיסיה ספונטנית הוא קטן מאוד.

התרופות נוגדות פעילות בלוטת התריס, הינן הטיפול המועדף לנשים בהריון וברוב המקרים בילדים ובמתבגרים.  כמובן שהטיפול צריך להישקל אל מול היתרונות והחסרונות של הטיפולים האלטרנטיביים כמו הטיפול בקרינה או ניתוח. לדוגמא, התרופות יעילות יותר במחלת גרייבס קשה עם ביטויים עיניים, כי אז, הטיפול ביוד רדיואקטיבי, מחמיר את הפגיעה בעיניים.

דעת החולה חשובה גם היא ובהשוואת שלוש אפשרויות הטיפול האפשריות (תרופות, ניתוח ויוד רדיואקטיבי) נמצא ששיעור המרוצים מהטיפול גבוה ועולה על 90% בשלוש הקבוצות. אך הזול מכולם הוא הטיפול התרופתי.   

התרופות נוגדות פעילות בלוטת התריס משמשות גם לפני טיפול ביוד רדיואקטיבי כדי למנוע החמרות פתאומיות במצב בתגובה לטיפול.  

שתי קבוצות מיועדות לטיפול זה, קשישים והלוקים בליבם. באלו יש לטפל לפני מתן היוד הרדיואקטיבי, כדי שפעילותו לא תגביר את הטירוטוקסיקוזיס אשר עלולה להזיק לחולה.

הבחירה באחת משתי התרופות, תלויה בהעדפה אישית של המטפל, אך למטימזול הניטלת פעם ביום יש יתרון מבחינת הדבקות בטיפול והיא גם מהירה יותר להשפיע לטובה.  גם מבחינת פרופיל תופעות הלוואי היא טובה יותר מה-PTU אך בהריון יש להשתמש ב-PTU.

הטיפול במתימזול מתחיל במינון של 15 עד 30 מ”ג במנה בודדת ליום ואילו ה-PTU ניתן במינון של 300 מ”ג מחולק לשלוש מנות. אך למעשה ניתן להסתפק במינון נמוך יותר של מטימזול.

בדיקות תפקוד בלוטת התריס יבוצעו כל 4-6 שבועות עד להשגת איזון ולאחר 4-12 שבועות, רוב החולים ישתפרו במידה ניכרת או יהיו מאוזנים ואז ניתן לשקול הפחתת מינון הטיפול ועדיין לשמור על תפקוד בלוטה בטווח התקין. 

כך שלבסוף יספיק טיפול במטימזול במינון של 5-10 מ”ג ו-PTU במינון של 100 מ”ג ליום. 

למעשה, תת תריסיוית ואף זפק, יכולים להתפתח באם מינון התרופות לא מופחת במהלך הטיפול. המעקב אחר תפקוד הבלוטה כעת יערך כל חודשיים עד 6 חודשים.

רמת ה-TSH תשאר מדוכאת זמן רב למרות שרמת ההורמונים המופרשים מהבלוטה כבר תקינה,  ולכן מדידה זו אינה מועילה בשלב המוקדם.

מאמץ רב מושקע במציאת הסמנים המנבאים רמיסיה, על מנת שרק אלו בהם צפויה רמיסיה יקבלו את הטיפול התרופתי ואי הנוחות והסיכונים הכרוכים בו. בנוסף נערכים ניסיונות לשינוי המינון התרופתי ותוספת אלטרוקסין לטיפול לשם הגברת הסיכוי להשגת רמיסיה.

דיווחים רטרוספקטיביים רבים, מראים שהסיכוי לרמיסיה נמוך יותר בלוקים ביתר פעילות של בלוטת התריס בדרגה חמורה וגם באלו בהם מופיע זפק גדול או באלו בהם היחס T3 ל-T4 עולה על 20  ולבסוף הסיכוי לרמיסיה מופחת בקרב אלו בהם רמת הנוגדנים כנגד הקולטן לטירוטרופין גבוהה.

מדדים נוספים שנבדקו לגבי הסיכוי לרמיסיה, אך ללא ממצאים עיקביים,הם גיל החולה, מינו, עישון בעבר, אופטלמופטיה (Ophtalmopathy), ומשך התסמינים בטרם האבחנה.  

מחקר פרוספקטיבי מהעת האחרונה, הראה שדיכאון, היפוכונדריאזיס, פאראנויה וחולשה שאינה גופנית, מהווים כולם גורם סיכון להשנות המחלה, לאחר 3 שנים של טיפול תרופתי.

מחקרים שבדקו טיפולים במינון גבוה, במטרה להעריך את התועלת באימונוסופרסיה מתרופות אלו, לא הראו תועלת לטיפול במינון גבוה.

בדרך כלל טיפול של שנה עד שנה וחצי הוא המקובל.

אך למעשה אין מניעה שטיפול במינון נמוך ימשך שנים ואף עשורים מספר.

קיים מחקר יפני אחד, אשר תוצאותיו לא שוחזרו מעולם אשר מראה תועלת במניעת רמיסיה בשילוב טיפול באלטרוקסין עם התרופות הנוגדות פעילות בלוטת התריס למשך שנה והמשך טיפול באלטרוקסין לבדו למשך שלוש שנים נוספות.

למעשה, חוץ מאשר בילדים ובמתבגרים שם נמשך הטיפול שנים רבות, בשאר המטופלים ניתן להפחית בהדרגה את מינון הטיפול לאחר שנה עד שנה וחצי של טיפול. הסיכוי להישנות עולה כאשר רמת ה-TSH נמוכה אך רמת ה-T3 וה-T4 תקינות. 

המחלה בד”כ נישנת 3-6 חודשים לאחר הפסקת הטיפול. לאחר מכן הסיכון להישנות קטן ומתייצב לאחר שנה עד שנתיים בשיעור הישנות של 50 עד 60 אחוזים.

כשלושה רבעים מהנשים בהפוגה, אשר נכנסות להריון, יפתחו לאחר הלידה הישנות של מחלת הגרייבס או הופעה של תירואידיטיס.

מעקב אחר תפקוד הבלוטה ימשך בחולים שנכנסו להפוגה למשך כל חייהם כי עדיין קיים סיכון לפתח תת פעילות שנים לאחר ההפוגה.  

חשוב להדגיש למטופל את הסיכוי להישנות המחלה, כך שיוכל להיערך לטיפול המתאים. אם בוחרים בטיפול ביוד רדיואקטיבי להישנות המחלה, תוצאת הטיפול יכולה להיות מושפעת מטיפול קודם בתרופות נוגדות בלוטת התריס.

שימוש ב-PTU לפני השימוש ביוד רדיואקטיבי, מגדיל את סיכויי הכישלון של הטיפול הרדיואקטיבי.  אך לא כך הוא הדבר בנוגע למטימזול. 

ניתן להתגבר על אפקט שלילי זה של ה-PTU ע”י שימוש במנת יוד גדולה יותר.

התרופות כנגד בלוטת התריס קשורות למגוון תופעות לוואי קלות ואף לסיבוכים קשים, אפילו פוטנציאלית קטלניים. תופעות הלוואי במטימזול הינן תלויות במנה, בעוד ב-PTU הקשר למנה ברור פחות.

שיעור התופעות הקלות ביניהן אורטיקריה, או פריחה, כאב מפרקים, ואי נוחות במערכת העיכול, עומד על 5% בשתי התרופות.

אין צורך להפסיק את הטיפול כאשר מופיעות תופעות עוריות ולרוב טיפול באנטי-היסטמינם (Anti Histamines) מקל על התופעה.

ניתן גם להחליף את הטיפול מתרופה אחת לשניה אך קיימת רגישות צולבת ב-50% מהמקרים.

קיימת גם האפשרות להפסיק את הטיפול התרופתי ולבחור בטיפול ביוד רדיואקטיבי.   

כאבי המפרקים, אשר מוגדרים כתופעת לוואי קלה, מחייבים הפסקת הטיפול בשל הסיכוי לפתח דלקת מפרקים ניידת כחלק מתסמונת דלקת המפרקים הנגרמת מתרופות נוגדות פעילות בלוטת התריס.

תופעת הלוואי המדאיגה ביותר היא ה-א-גרנולוציטוזיס (A-Granulocytosis), כלומר כמות מוחלטת של גרנולוציטים מתחת ל-500 למ”מ מעוקב.

תופעת לוואי זו מופיעה בכשליש אחוז מהמטופלים בכל אחת מהתרופות.  

יש להבדיל בין אגרנולוציטוזיס לבין גרונולוציטופניה חולפת (Granulocytopenia) בה מספר הגרנולוציטים קטן מ-1500, המופיעה לעיתים בחולים ממוצא אפריקאי הלוקים בגרייבס ולעיתים בחולים המטופלים בתרופות נוגדות פעילות הבלוטה.   

ברורה אם כן חשיבות ספירת הדם בטרם התחלת הטיפול.

רוב מקרי האגרנולוציטוזיס מופיעים בשלושת החודשים הראשונים של הטיפול. אך תופעה זאת יכולה להופיע גם שנה לאחר תחילת הטיפול. 

יש הטוענים שתופעה זו שכיחה יותר בקשישים אשר גם מתים בגללה יותר.  

חשוב לזכור שהאגרנולוציטוזיס יכולה להופיע גם במי שבטיפול קודם לא פיתח תופעה זאת.

המנגנון המעורב הוא אוטואימוני, אך ניטור קבוע ע”י ספירת דם, לא הוכח כיעיל כלכלית. טענה שמותקפת ע”י מחקר אחר מראה תועלת בניטור המטופלים ובהפסקת הטיפול מיד לאחר גילוי תופעת הלוואי והתחלת טיפול תומך ב-G-CSF. אך למרות זאת, רוב המומחים לא ממליצים על ניטור קבוע.   ואולם, יש ליידע את כל המטופלים להפסיק מיידית את נטילת הכדור ולפנות לבדיקה בכל מקרה של חום או כאב גרון.      

אם בספירת הדם רמת הגרנולוציטים נמוכה מ-1000 יופסק הטיפול מיידית ואילו אם רמת הגרנולוציטים נמוכה מ-1500 אך גבוהה מ-1000, יש רק לנטר אחר רמתם בתדירות גבוהה יותר.

חום וכאב גרון הם הביטוי הנפוץ ביותר של אגרנולוציטוזיס, אך יש לחשוד באלח דם אם הופעת החום או הצמרמורת היא מהירה. 

גם במקרים של חשד לאלח דם, יש להפסיק את התרופה במהירות ולאשפז את החולה בבית החולים. פסיאודומונס הוא המזהם הנפוץ ביותר במקרים אלו, והטיפול כולל אנטיביוטיקה רחבת טווח.   

מתן G-CSF, מקצר את זמן ההבראה והאישפוז במקרים של אגרנולוציטוזיס.  

ניקור מח עצם יכול לסייע במקרים אלו כדי להעריך את התגובה הצפויה לטיפול כמו גם את משך האגרנולוציטוזיס הצפוי.

תופעת לוואי נוספת לתרופות אלו היא ההפטיטיס (Hepatitis)  המופיעה באלפית עד שתי אלפיות מהמטופלים.

זיהוי הפרעה זאת הוא קשה, בשל עליה חולפת באנזימי הכבד המופיעה לעיתים קרובות בטיפולים אלו.   

גם כאן יש להפסיק את הטיפול התרופתי מיד.  

שיעור התמותה במקרים אלו נע בין 25 ל-50% אך משערים ששיעור המקרים הקלים הלא מדווחים גבוה ולכן שיעור התמותה האמיתי נמוך יותר.  

יש להפנות חולים עם הפטיטיס למרכז המתמחה בכך בשל האפשרות שתדרש השתלת כבד. 

למרות זאת, ניטור שיגרתי של אנזימי הכבד בעת הטיפול אינו מומלץ ע”י המומחים.

תופעת לוואי משמעותית נוספת היא וואסקוליטיס (Vasculitis) המופיעה יותר עם PTU מאשר עם מטימזול. שינויים סרולוגיים המתאימים לזאבת אדמונית SLE, מהווים אבחנה של זאבת הנגרמת מטיפול תרופתי. וואסקוליטיס מסוג נוסף הנצפה בטיפולים אלו הוא וואסקוליטיס המקושר ל-ANCA.

בעת הריון, שכיחות הטירו-טוקסיקוזיס (Thyro Toxicosis) היא 1 ל-1000 הריונות.

במקרים אלו נדרש טיפול והתרופה המועדפת היא ה-PTU.

בעבר הועדפה תרופה זאת בשל ההנחה שאינה חודרת את השליה, אך היום ידוע שהנחה זו אינה נכונה ולא נמצא הבדל בתפקוד בלוטת התריס בילודים שאמותיהן טופלו ב-PTU או במטימזול.  

לאחר השגת הפוגה בטירוטוקסיקוזיס, יש להפחית את מינון התרופות למינימום כדי למנוע תת תריסיות בעובר. לשם כך יש לשמור את רמת הטירוקסין החופשי קצת מעל ערך הנורמה, אז הסיכון לפגיעה בעובר, קטן.  

שתי התרופות נחשבות בטוחות בהנקה.  שתיהן מופרשות בחלב אך בריכוזים נמוכים.

סקירה זו לא מכסה את הטיפול בסערת תירואיד (Thyroid storm), אך נזכיר שגם במקרים אלו מהוות תרופות אלו נדבך חשוב. ולמרות שה-PTU נחשבת התרופה המתאימה במקרים אלו, אין עדות ברורה ליעילות גבוהה יותר ל-PTU בהשוואה למטימזול. בסערת תירואיד ניתן הטיפול התרופתי במינונים גבוהים לדוגמא 60-120 מ”ג של מטימזול ו-600 עד 1200 מ”ג של PTU.

ונסכם:

שישה עשורים לאחר הופעתם של הטיפולים כנגד פעילות בלוטת התריס, עדיין מהוות תרופות אלו מרכיב חשוב בטיפול כנגד פעילות יתר של הבלוטה.  המועמדים המתאימים ביותר לטיפול זה הם הלוקים במחלת גרייבס להם סיכוי של 40-50 % לרמיסיה לאחר שנה עד שנה וחצי של טיפול.  למראית עין תרופות אלו קלות לשימוש, אך בשל השונות בתגובה לטיפול והסיכון לתופעות לוואי רציניות, על הרופאים הרושמים טיפול זה להכיר את מורכבותם הפרמקולוגית.

למאמר

Antithyroid Drugs David S. Cooper , NEJM 2005;352:905-17