Estrogen plus Progestin and Colorectal Cancer in Postmenopausal Women nejm 2004;350:991-1004

סיבת המוות השניה בארה”ב הינה סרטן המעי הגס והרקטום. ממחקרים אקראיים, אנו למדים, שנטילת סידן, אספירין, ותרופות אחרות, מעכבות את יצירת והישנות הפוליפים במעי הגס.

כמו כן , חומצת המרה או?ר?סו?ד?יאו?ל , נמצאה במחקר פרוספקטיבי, כמקטינה את הארעות הדיספלסיה במעי הגס ואת הארעות הסרטן בלוקים ב- Ulcerative Colitis, וב-Primary Sclerosing Cholangitis. ולמרות כל זאת, עדיין לא נמצא טיפול אשר יקטין את היארעות סרטן המעי הגס והרקטום באוכלוסיה הבריאה.

במחקרי תצפית בנשים לאחר גיל הבלות, נמצא, שטיפול הורמונלי תחליפי מקטין את שיעור סרטן זה כמו גם את שיעור התמותה ממנו. מטה אנליזה של 18 מחקרים, הראתה ירידה של עד 35 אחוזים בשיעור הסרטן הקולורקטאלי בנשים אשר נטלו טיפול הורמונלי תחליפי בעת המחקר. אולם תוצאה זו לא אושרה במחקר אקראי בנוסף, כמו כן, לא נבדקו מאפייני הסרטן השונים בין שתי הקבוצות.

ב-2002, פורסמו תוצאות מחקר ה-WHI. מחקר זה הינו מחקר אקראי, המשווה טיפול באסטרוגן ופרוגסטין מול פלצבו בנשים לאחר גיל הבלות. ולמרות, שהמחקר מצא שהטיפול התחליפי גורם יותר נזק מאשר תועלת, נמצא שילוב האסטרוגן והפרוגסטין כמקטין את שיעור סרטן המעי הגס והרקטום.

סקירה זו מביאה את תוצאות המחקר ואת המאפיינים השונים של הסרטן הקולורקטאלי בשתי הקבוצות.

במחקר, השתתפו קרוב ל17,000 נשים לאחר גיל הבלות. לא השתתפו במחקר נשים ללא רחם או נשים החולות במחלה שתוחלת החיים שלה קצרה מ-3 שנים. לשם הערכת הטיפול, נקבע מדד הנקרא מדד גלובלי, המחשב את שיעורי מחלת הלב הכלילית, השבץ מוחי, סרטן הרחם, תסחיף הריאה, שבר צוואר הירך, הסרטן החודרני של השד, סרטן קולורקטאלי ושיעורי המוות. חלק משתתפות המחקר, השתתפו גם במחקר הבודק נטילת סידן וויטאמין D או במחקר הבודק שינויים תזונתיים, או בשניהם.

כזכור, המחקר הופסק ע”י ועדת הבטיחות שלו, לאחר חמש שנים, בשל הירידה במדד הגלובלי, ובעיקר בשל עליה בשיעור ממאירות השד, בקבוצה שנטלה את הטיפול בהשוואה לקבוצת הבקרה.

במהלך אותן 5 שנים, כ-40% מהמשתתפות הפסיקו ליטול את תרופת המחקר או את הפלצבו. התוצאות המובאות לפניכם, מחושבות עפ”י כוונה לטפל, Intention to treat, כלומר כוללות את כלל המשתתפות, בין אם נטלו את התרופה או הפלצבו, או לא.

בקבוצת הטיפול, שיעור מקרי סרטן המעי הגס והרקטום מכל הסוגים ההיסטולוגיים, היה נמוך בקבוצת הטיפול  ב-40% בהשוואה לקבוצת הבקרה. ומכיוון שבקבוצת הפלצבו שיעור הנשים להם קרובים מדרגה ראשונה הלוקים בסרטן קולורקטאלי היה גבוה יותר, תוקן חישוב זה ונמצא שהסיכון ללקות בסרטן היה נמוך אף יותר , והגיע לכדי 50% בקבוצת הטיפול בהשוואה לקבוצת הפלצבו.

כמו כן נמצא שהטיפול באסטרוגן ופרוגסטין הקטין יותר את שיעור סרטן המעי הגס מאשר את שיעור סרטן הרקטום. אך, לא נמצא הבדל בין שתי הקבוצות מבחינת מיקום הגידול, דרגתו והמאפיינים ההיסטולוגיים שלו. לעומת זאת, מעורבות בלוטות לימפה הייתה נפוצה יותר בקרב הקבוצה שנטלה טיפול הורמונלי חליפי, כמו גם מספר בלוטות הלימפה המעורבות שהיה גבוה יותר בקבוצת הטיפול ההורמונלי החליפי.

הירידה בשיעור הסרטן בקבוצת הטיפול היה בעיקר בסרטן מקומי ולא בסרטן עם התפשטות אזורית או עם גרורות מפושטות. אולם, גם כאשר בדקו רק את הסרטן המפושט או עם גרורות מרוחקות, נמצא שמספר הבלוטות המעורבות, בעת הגילוי, היה גבוה יותר בקבוצת הטיפול מאשר בקבוצת הבקרה. מספר מקרי המוות מסרטן המעי הגס והרקטום, היה דומה בשתי הקבוצות.

תדירות הבדיקות לגילוי סרטן, הייתה זהה בשתי הקבוצות, וכ-40 אחוז מהמשתתפות עברו בדיקת סיגמואידוסקופיה או קולונוסקופיה , במהלך המחקר. תדירות התסמינים הבטניים לאחר שנה, הייתה זהה בשתי הקבוצות, אולם, דימום לדני, היה נפוץ יותר בקבוצת הטיפול.

כאשר בדקו את הקשר בין דימום לדני וסרטן, נמצא שבקרב נשים שדיווחו על דימום לדני בטרם גילוי הממאירות, מספר הבלוטות הנגועות, היה גבוה יותר מאשר באלו שלקו בסרטן אך לא דיווחו על דימום לדני.

ומכיוון שהאינדקס הגלובלי, לאחר 5 שנים, היה טוב פחות בקבוצת הטיפול לעומת קבוצת הבקרה, הופסק כאמור המחקר.

גם בהשוואה בין שתי קבוצות הטיפול הללו  לא נמצא יתרון לקבוצת הטיפול באסטרוגן ופרוגסטין מבחינת המדד הגלובלי, כאשר הוא נבדק, בקבוצת הנשים בסיכון מוגבר לסרטן המעי הגס או בקבוצת הנשים הלוקות בסוכרת או  באלו אשר בהן נמצאו בעבר, פוליפים במעי.

ובכן, מחקר אקראי זה, אישר את אשר היה ידוע ממחקרי תצפית קודמים, שהטיפול המשולב באסטרוגן ופרוגסטיו, לאחר גיל הבלות, מקטין את הסיכון לסרטן המעי הגס והרקטום. במחקר גם נמצא שהסרטן בקבוצת הטיפול היה ב-Stage מתקדם יותר ונטה יותר לערב בלוטות לימפה, זאת למרות, שלא היה הבדל בדרגת הסרטן ובהיסטולוגיה שלו.

כמו כן, ביותר נשים מקבוצת הטיפול נמצאה ממאירות עם גרורות מפושטות. ההסבר להבדלים אלו, אינו ידוע. קשה להסביר את הממצא ששכיחות הסרטן היתה נמוכה יותר, אך המחלה היתה מפושטת יותר, בקבוצת הטיפול.

אין זה הגיוני גם שאפקט הורמונלי יחיד, עומד מאחורי תופעה זאת. הדימיון בדרגה ובהיסטולוגיה של הגידול אינו מסביר הבדל זה, כמו גם העובדה ששתי הקבוצות נבדקו לגילוי מוקדם בתדירות זהה.

סימנים נפוצים לסרטן המעי הגס והרקטום הם כאב בטן, דמם רקטאלי ושינוי בהרגלי יציאות. קל לשייך תלונות אלו למחלות אחרות, חמורות פחות. ונדמה שנשים, מתעכבות יותר מגברים עד פניה לרופא. במחקר זה, דימום לדני, היה נפוץ יותר בקבוצת מקבלות הטיפול בהשוואה לקבוצת הפלצבו, ויתכן והבדל זה גרם להשהיה בפניה לבירור ובדחיית האבחנה עד לשלב בו המחלה מפושטת יותר.

בדיקות סקר לגילוי מוקדם של סרטן המעי הגס והרקטום בנשים מעל גיל 50, הינה מדיניות מקובלת כיום. אולם עפ”י מחקר זה, רק מיעוט הנשים, מבצע בפועל המלצות אלו.

מציאת מחלה בשלב מתקדם יותר בקבוצת הטיפול, מרמז, שיתכן שכדאי לנשים הנוטלות טיפול הורמונלי, לעבור בדיקות הדמיה שגרתיות, למרות הסיכון המופחת לפתח ממאירות זאת.

מנגנונים אפשריים המסבירים את ההבדלים שנמצאו במחקר זה הם: השפעת האסטרוגן על מלחי המרה, שינויים הנגרמים מהפעלת קולטנים לאסטרוגן באפיתל המעי והשפעת הטיפול על רמות האינסולין וה-IGF 1. הקשר בין רמות אינסולין גבוהות ורמות סוכר גבוהות לבין התפתחות סרטן המעי הגס כבר פורסם. הפחתת רמות הסוכר והאינסולין ע”י טיפול באסטרוגן ופרוגסטין, כפי שנמצא במחקר זה ובאחרים, מחזקת את הטענה לקשר בין רמתם הנמוכה לבין הסיכון הפחות לפתח סרטן.

ולבסוף, תוצאות מחקר זה, אינן תומכות בטיפול הורמונלי כאמצעי למניעת סרטן המעי הגס בכל אוכלוסיה שהיא. ההמלצה לכן היא שלפני כל התחלת טיפול באסטרוגן ופרוגסטין, יש לדון עם המטופלת בכל הסיכונים הידועים, ישנים, וחדשים.

הערת העורך: מצאנו לנכון שיש חשיבות לסקר מחקר זה, ובעיקר לעמוד על  מסקנותיו אשר אינן תומכות בטיפול הורמונלי חלופי כאמצעי למניעת סרטן מעי גס בקרב אוכלוסיות בסיכון רגיל או גבוה, מכיוון שלא מן הנמנע שמטופלות שלנו אשר קראו או שמעו על מחקר זה , יתעניינו או יבקשו לעשות שימוש בטיפול הורמונלי חלופי כאמצעי הגנה. חשוב לכן להעביר את המסר שלמרות הממצאים המרשימים של 50% ירידה בסיכון, הדרך הנכונה למניעה היא אבחון מוקדם ונטרול גורמי סיכון כמו עישון והשמנת יתר.