הטיפול באוסטאופורוזיס (Osteo Porosis), השתפר פלאים במהלך העשור האחרון. שיטת הטיפול הקודמת באסטרוגן (Estrogen) וקלציטונין (Calcitonin), ירדה מגדולתה בגלל ספקות שעלו לגבי יעילות ובטיחות התרופות הללו.

במקומן הופיעו הביפוספונטים (Biphosphonates) כמו הפוסאלן והמודולוטרים (Modulator) של הקולטן לאסטרוגן (Estrogen) כמו האויסטה (Evista). ולאחרונה הונהג השימוש בהורמון הפאראתירואיד לטיפול באוסטאופורוזיס.

הפוסאלן והאויסטה שייכים לקבוצת החומרים המונעים ספיגת עצם.. בעשותם כך הם מונעים אובדן עצם נוסף ומכיוון שיצירת עצם ושקיעת מינראלים ממשיכה, הטיפול בהם גורם לעלייה במסת העצם לתקופת מה.

בניגוד לאלו, הורמון הפאראתירואיד הינו החומר היחידי אשר גורם, למעשה, לבניית עצם ובכך הופך על פניו את תהליך הדלדלות העצם ומחדש את יצירתה.

אולם החלוקה של התרופות המוזכרות למונעי ספיגת עצם ומעודדי צמיחה הינה פשטנית. החומרים מונעי ספיגת העצם מונעים גם את יצירתה בגלל מנגנון צימוד שעדיין לא מובן לחלוטין בין יצירת עצם וספיגתה.

לעומת זאת הורמון הפאראתירואיד אשר ניתן לסירוגין, גורם לא רק ליצירת עצם אלא גם לספיגה מוגברת של עצם, אך בסופו של דבר התהליך מביא לעליה במסת העצם.

כפי שנאמר, להורמון הפאראתירואיד השפעה קטאבולית (Catabolism) והשפעה אנאבולית (Anabole), כאשר הוא ניתן באופן רציף, כמו במתן תוך ורידי מתמשך או בממאירות המפרישה הורמון זה.

במצב זה גורם ההורמון לפירוק עצם, בעיקר בעצמות קורטיקליות (Cortical) כמו לדוגמא, בצוואר הירך. אולם כאשר ההורמון ניתן לסירוגין, לדוגמא, ע”י זריקות תת עוריות יומיות, פעילותו היא בבניית עצם, בעיקר בעצם טרבקולרית (Trabecular) כמו חוליות עמוד השידרה, שם הוא משפיע גם על המיקרו-ארכיטקטורה ומעלה את חוזק העצם באופן בלתי תלוי במינרלים המשוקעים בעצם.

השפעת המתן לסירוגין של הורמון הפאראתירואיד על עצם קורטיקלית סבוכה עוד יותר:  בדיקת צפיפות העצם יכולה להטעות מכיוון שעיקר חוזק העצם נובע מעיבוי השכבות החיצוניות שלה, כלומר הגדלת הקורטקס, בעוד צפיפות העצם אינה גדלה ולעיתים אף קטנה בגלל הפיכת הקורטקס לנקבובי יותר.

תכונה זו אינה משפיעה באופן מעשי על חוזק העצם בגלל שרוב הנקבוביות מופיעות בחלק הפנימי של הקורטקס, שם השפעתם על חוזק העצם משמעותית פחות.

כבר בשנת 2001 פורסם מחקר שהיווה ציון דרך, אשר הראה שהטיפול בהורמון הפאראתירואיד, הביא לעליה בצפיפות העצם והקטין את שיעור השברים בנשים הלוקות באוסטאופורוזיס לאחר גיל הבלות. מחקר זה הביא לאישור השימוש  בהורמון זה לטיפול באוסטאופורוזס. סביר אם כן להניח, שטיפול משולב בהורמון הפאראתירואיד וב-ביפוספנטים יביא לתועלת רבה אף יותר.

הנחה זו נבדקה ומוצגת בשני מאמרים מקוריים אשר מפורסמים בחודש ספטמבר בעיתון ה-New England Journal of Medicine. במחקר הראשון, השתתפו כ-250 נשים לאחר גיל הבלות, אשר לא טופלו לפני כן כאשר שליש מהנשים טופלו באלנדרונט, השליש השני טופל בהורמון הפאראתירואיד והשליש הנותר קיבל טיפול משולב.

המאמר מציג תוצאות טיפול במשך שנה מלאה. במחקר השני, נבדקו אותם סוגי טיפולים בכ-80 גברים למשך 30 חודשים, אולם, במחקר זה הוחל הטיפול בהורמון רק לאחר 6 חודשי טיפול באלנדרונט.

כדי להבין את משמעות תוצאות המחקר, כדאי להתייחס בנפרד להשפעת הורמון הפאראתירואיד על עצם טרבקולרית ועל עצם קורטיקלית. כאשר נבדקה במחקר הנשים צפיפות העצם בעמוד השידרה, ע”י DEXA, העליה בצפיפות העצם היתה דומה בקבוצה המטופלת בהורמון הפאראתירואיד ובטיפול המשולב. אך יש לזכור שבדיקת ה-DEXA מחשבת יחדיו את צפיפות העצם הטרבקולרית והקורטיקלית.

כאשר נבדק עמוד השידרה באמצעות CT כמותי, בדיקה אשר בודקת רק את הצפיפות הטרבקולרית, התברר שהצפיפות הטרבקולרית עלתה בהרבה בקבוצה אשר קיבלה את הורמון הפאראתירואיד בהשוואה לקבוצה שקיבלה את ההורמון ואת האלנדרונט במשולב.

במחקר הארוך יותר, מחקר הגברים, נבדקה צפיפות העצם בעמוד השידרה גם ע”י DEXA וגם ע”י CT כמותי בשתי הבדיקות, נצפתה בקבוצה אשר קיבלה את הורמון הפאראתירואיד בלבד צפיפות גבוהה יותר לאחר 30 חודשי טיפול.

בשני המחקרים, הטיפול המשולב היה יעיל יותר בעמוד השידרה מאשר טיפול באלנדרונט בלבד. אם כך, משני המחקרים עולה תוצאה דומה לגבי העצם הטרבקולרית בעמוד השידרה. טיפול משולב מועיל יותר מטיפול באלנדרונט  ועולה על שניהם הוא הטיפול בהורמון הפאראתירואיד לבדו.

בניגוד להשערה המקורית, לא מתקיימת פעילות משולבת של שני הטיפולים, ולמעשה אלנדרונט פוגם בפעילות הורמון הגדילה בעצם הטרבקולרית.

בניגוד לעמוד השידרה, צוואר הירך הינה עצם קורטיקלית בעיקרה. במחקר הנשים, בדיקת CT כמותי הראתה שטיפול בהורמון הפאראתירואיד מגדיל את נפח הקורטקס בצוואר הירך. לעומת זאת,  השילוב עם אלנדרונט מפר השפעה זאת.

כמו כן התגלה, שטיפול במשך שנה בהורמון הפאראתירואיד לא העלה את צפיפות העצם כפי שנבדק באמצעות DEXA ואולי אף הפחית אותה במעט כפי שנמצא מתוצאות בדיקת ה-CT,  ואילו תוספת אלנדרונט מונעת ירידה זאת בצפיפות העצם.

בניגוד לכך,  במחקר הגברים הממושך יותר, צפיפות צוואר הירך לאחר שנתיים וחצי היתה גבוהה יותר בקבוצה שקיבלה את הורמון הפאראתירואיד מאשר בקבוצת הטיפול המשולב. למעשה, כאשר נבדקה צפיפות זו לאחר שנה של טיפול בלבד, היתה הצפיפות שהושגה באמצעות הטיפול בהורמון הפאראתירואיד נמוכה יותר מאשר בשתי הקבוצות האחרות. צפיפות זו הלכה ועלתה והיתה גבוהה יותר משתי הקבוצות האחרות לאחר 30 חודשי טיפול.

מנתוני שני המאמרים עולה, שלגבי צואר הירך, אם אכן קיימת תועלת בתוספת אלנדרונט לטיפול בהורמון הפאראתירואיד, הרי היא זמנית. יתר על כן, נפח הקורטקס, כנראה חשוב יותר לחוזק העצם בעצמות קורטיקליות, Uהטיפול באלנדרונט פוגם ביכולת הורמון הגדילה לעבות את הקרוטקס. לכן, גם בנוגע לעצם קורטיקלית, תוספת אלנדרונט פוגמת ביעילות הטיפול בהורמון הגדילה.

יש לציין שצפיפות העצם באמה, כפי שנבדק בעצם ה-RADIUS אשר אינה נושאת משקל, ירדה בקבוצה המטופלת בהורמון הפאראתירואיד בשני המחקרים. טיפול משולב עם אלנדרונט מנע ירידה זאת. אולם גודל העצם ועובי הקורטקס באמה, כנראה עלה גם הוא, בעקבות טיפול בהורמון הפאראתירואיד, כפי שקרה בצוואר הירך. אמנם מדד זה לא נבדק בשני המחקרים, אך ניתן לשער שגם באמה, תרומת התעבות הקורטקס עולה בחשיבותה במניעת שברים יותר מאשר ירידה בצפיפות העצם.

אם כן, בהכירנו את יכולת בנית העצם של הורמון הפאראתירואיד, כיצד ניתן להסביר את הפסקת פעילותו ע”י אלנדרונט? למעשה קיימים מספר הסברים אפשרייים, הסביר ביותר הוא שהאלנדרונט לא רק מונע את ספיגת העצם אלא את כל הפעילות של יצירה והריסת עצם ולכן מפריע לפעילות הורמון הפאראתירואיד.

הנתונים הקיימים היום מראים שהורמון הפאראתירואיד פועל בעיקר על אוסטאובלסטים (Osteoblasts) בוגרים בעיקר, ומעלה את תפקודם את אורך חייהם, או את שניהם. 

כנראה שהורמון הפרא-תירואיד גם מעודד התמיינות תאים אחרים בשורה האוסטאובלסטית לאוסטאובלסטים. אולם, אין עדות לכך שההורמון מעלה את כמות התאים הפרה-אוסטאובלסטים (PreOsteoblast) ולכן אם יש ירידה בבניה ובפירוק עצם, כפי שקורה בטיפול באלנדרונט, אזי, הטיפול בהורמון יהיה יעיל פחות מכיוון שיש פחות אוסטאובלסטים עליהם הוא יכול להשפיע.

לממצאים משני המחקרים יש השלכות ברורות על ההמלצות הנוכחיות לטיפול באוסטאופורוזיס. בגלל העלות הגבוהה והקושי בהזרקות יומיומיות של הורמון הפאראתירואיד, טיפול זה שמור למקרים קשים של אוסטאופורוזיס, בהם ה-T Score נמוך מ- מינוס 2.5 ולאחר שבר אוסטאופורוטי אחד לפחות.

הנתונים המוצגים כאן מראים, שבאנשים שלא טופלו בעבר לאוסטאופורוזיס, הטיפול בהורמון הפאראתירואיד צריך להינתן לבדו וללא אלנדרונט או ע”י ביפוספנט אחר.

חולים רבים עם אוסטאופורוזיס כבר מטופלים ע”י אלנדרונט, באופן תאורטי, יש מקום לשקול את

הפסקת הטיפול בביפוספנטים ולאפשר לפעילות האוסטאובלסטים לחזור לתקינות, ורק אז

להחליף את הטיפול להורמון הפאראתירואיד.

אולם השפעת הביפוספונטים ממושכת ויתכן ותדרש עד שנה עד שהשפעתם תפסק, ולמרות שכנראה שמשך זמן זה לא יעלה את הסיכון לשברים, הפסקה ארוכה זו עלולה לעורר חשש אצל הרופא המטפל ואצל המטופל.

פשרה אפשרית היא, להפסיק את הטיפול בביפוספנטים בעת התחלת הטיפול בהורמון

הפאראתירואיד, אך גישה זו עדיין לא נבדקה.

חשוב לציין, שלמרות שטיפול משולב בשני תכשירים אלו, אינו מוצדק. יתכן ויהיה זה הגיוני

להתחיל טיפול בביפוספנט לאחר שנתיים של טיפול בהורמון הפאראתירואיד. עד כה קיימים

נתונים אבל בכמות קטנה התומכים בגישה זאת.

מכל מקום, מחקרים אלו מראים שעידן חדש מתחיל בטיפול באוסטאופורוזיס. יש להניח שמספר הטיפולים האפשריים ילך ויעלה. כרופאים עלינו לזכור שכל הנחה של סינרגיזים בין תרופות צריכה להבדק בשיטתיות. יתכנו מקרים נוספים בעתיד, אשר יוכיחו כמו במקרה הורמון הפאראתירואיד והאלנדרונט, שהנחות הגיוניות לגבי פעילות משותפת של תרופות תתגלה כבלתי נכונה.

The Effects of Parathyroid Hormone and Alendronate Alone or in

 Combination in Postmenopausal Osteoporosis, Dennis M. Black, N England J Med Volume 349:1207-1215 http://content.nejm.org/cgi/content/full/349/13/1207

 The Effects of Parathyroid Hormone, Alendronate, or Both in Men with Osteoporosis, Joel S. Finkelstein, N England J Med, Volume 349:1207-1215 http://content.nejm.org/cgi/content/full/349/13/1207

Parathyroid Hormone plus Alendronate — A Combination That Does Not Add Up, Sundeep Khosla, N England J Med, ,. Volume 349:1277-1279 http://content.nejm.org/cgi/content/full/349/13/1277