חוקרים זיהו אתרים גנטיים באזור הגן GLUL על כרומוזום 1q25, הקשורים עם סיכון מוגבר למחלת לב כלילית בחולים עם סוכרת מסוג 2. ממצאי המחקר פורסמו במהלך חודש אוגוסט בכתב העת Journal of the American Medical Association.

לדברי החוקרים, הוריאנטים עשויים להשפיע על הסיכון למחלת לב כלילית ע”י הפחתת ביטוי GLUL, שמצידו משפיע על מטבוליזם גלוטאמין וגלוטמאט בתאי אנדותל. הוריאנטים הגנטיים הללו קשורים באופן ספציפי עם מחלת לב כלילית בחולי סוכרת, ונראה כי קיים סינרגיזם משמעותי על הסיכון לסוכרת.

המחקר הגנטי בתחום מחלת לב כלילית היה פעיל מאוד במשך שנים, עם למעלה מ-40 וריאנטים גנטיים שזוהו באוכלוסיה הכללית. עם זאת, בסקירה זו, ייתכן כי נכללה רק תת-קבוצה של חולים עם סוכרת. בשנת 2009, החוקרים הסבירו כי הצליחו לאשר חלק מהגנים הללו באוכלוסיית חולי סוכרת, אך ההשפעה של גנים אחרים על הסיכון למחלת לב כלילית לא התבססה.

לאור זאת, החוקרים שיערו כי ישנם גנים אחרים שאינם ידועים להם השפעה על חולי סוכרת. ההשערה היא כי חלק מהגנים הללו יעילים הן בנכחות והן בהעדר סוכרת, חלק מהגנים יעילים רק בהעדר סוכרת ואחרים יעילים רק בנוכחות המחלה. ייתכן כי הסיבה לכך הינה העובדה שסוכרת הינה גורם סיכון משמעותי מאוד למחלת לב כלילית, עד שעולה על חלק מההשפעות הגנטיות.  ייתכן כי יזוהו גנים אחרים רק מאחר והם מצויים במסלול הקושר בין סוכרת ובין מחלה כלילית.

המחקר הנוכחי כלל 1,517 מקרים של מחלת לב כלילית ו-2,671 ביקורות ללא מחלת לב כלילית ממחקרי Nurses’ Health Study ו-Health Professionals Follow-up Study. כל המשתתפים שנכללו בסקירה סבלו מסוכרת מסוג 2. החוקרים בחנו למעלה מ-2.5 מיליון וריאנטים גנטיים והקשר שלהם עם מחלת לב כלילית.

להפחתת הסיכון לתוצאות מקריות, החוקרים ערכו ניתוח גנטי באופן הדרגתי לבידוד הוריאנטים. בשלב הראשון של המחקר בודדו וריאנטים גנטיים ממשתתפים במחקרי NHS ו-HPFS. בסופו של דבר, פולימורפיזם SNP (Single Nucleotide Polymorphism) מבטיחים נבדקו באופן סדרתי בכל אחד מהמחקרים. לאחר מכן הם בודדו וריאנט גנטי, rs10911021, שנקשר עם מחלת לב כלילית בכל אחד מחמשת המחקרים והיה משמעותי כאשר שילבו את חמשת המחקרים.

במטה-אנליזה שכללה חמישה מחקרי מקרה-ביקורת, הסיכון למחלת לב כלילית בחולי סוכרת היה גבוה ב-36% עם כל העתק של האלל בסיכון. החוקרים לא מצאו עדות להטרוגניות בין המחקרים. אחד הוריאנטים היה בולט יותר מהאחרים, זה היה מצוי על כרומוזום 1 ומוקם בין שני גנים שונים. בכל אחד מהמחקרים, היקף ההשפעה היה דומה, עם עליה של 30-40% בסיכון לנשאים של האלל בסיכון. ממצא זה היה עקבי מאוד.

החוקרים מציינים כי ה-SNP שזוהה ממוקם בין ZNF648 ובין GLUL. הביטוי של GLUL היה קשור בקשר מובהק סטטיסטי עם rs10911021 בתאי אנדותל, עם ירידה של 32% בביטוי בנשאים הומוזיגוטים של האלל בסיכון, בהשוואה לאלו ללא אלל זה.

מהנתונים עולה כי חלה ירידה ביחס Pyroglutamic:Glutamic, שהן סמן למטבוליזם של גלומטאט, ומכאן עולה כי קיים ליקוי אפשרי במעגל -glutamyl. שינוי במעגל זה עשוי להביא לעליה בסיכון למחלת לב כלילית בעקבות הפחתת זמינות גלוטטיון. מכאן עולה כי ההגנה מפני נזק חמצוני קטנה יותר. עם זאת, החוקרים אינם יכולים לשלול מנגנונים אחרים.

JAMA 2013; 310: 821-828

לידיעה ב-HeartWire