מאת ד”ר בן פודה שקד

משני מחקרים חדשים אשר פורסמו בגיליון אוגוסט של ירחון Lancet עולה כי התכשירים נוגדי הטסיות החדשים Ticagrelor ו-Prasugrel אינם מושפעים מאלל ה-Loss of function CYP2C19, אשר פעמים רבות מעיד על תוצאות ירודות בחולים הנוטלים Clopidogrel. בנוסף, נמצא בשני המחקרים הללו כי אף אחת משתי התרופות לא הושפעה על ידי ווריאנט גנטי נוסף, בגן ה-ABCB1, המשפיע על הספיגה של Clopidogrel.

התוצאות החדשות הללו עולות מניתוחי משנה של נתוני מחקר ה-PLATO, והוצגו בכנס השנתי של ה-European Society of Cardiology (ESC), וכן פורסמו כאמור במקביל בירחון Lancet. במחקר השני עברו חלק ממשתתפי מחקר ה-TRITON-TIMI 38 בדיקות גנוטיפ.

לדברי החוקרים, ניתוח חשוב זה של נתוני מחקר PLATO מקרים כי אין כל עדות לאללים של Loss-of-function המשפיעים על פעילות התכשיר Ticagrelor כפי שניתן היה לצפות. הם מציינים כי השימוש ב-Ticagrelor במקום בתכשיר המקובל Clopidogrel הביא לכך שלא יהיה צורך בבדיקה גנטית בטרם התחלת הטיפול התרופתי הכפול בנוגדי טסיות, דבר ההופך את הטיפול לפשוט יותר. הם מזכירים כי התכשיר החדש Ticagrelor הומלץ לאחרונה לשימוש בידי הועדה המייעצת של ה-Food and Drug Administration (FDA) האמריקאי.

מומחה בתחום אשר נכח בכנס ונתבקש להגיב לפרסום הדברים מציין כי התוצאות החדשות הינן מידע קליני בעל חשיבות רבה. הוא מציין כי הפרעות גנטיות מסבירות רק חלק מהעמידות לתכשיר Clopidogrel (סביב 10-15%), ומסכים עם החוקרים כי השימוש בתכשירים נוגדי טסיות יעילים יותר, ובמיוחד בחולים עם סיכון בינוני-גבוה לסיבוכים תרומבוטיים בעקבות הכנסת תומכן, הוכח כיעיל ובטוח וכן הופך את הצורך בבדיקות הפרופיל הגנטי לפחות חשובות, לפחות לעת עתה.

המומחה מוסיף כי בהתבסס על נתוני המחקר הנוכחי, והעובדה כי קיים מחסור במחקרים אשר בוחנים התערבויות בנושא באופן פרוספקטיבי, הרי שאין צורך להמליץ על בדיקות פרופיל גנטי באופן שגרתי בהקשר זה. עם זאת, הוא טוכן כי בדיקות אלו ימשיכו לשמש כלי חשוב ומעניין בהקשר של מחקרים מדעיים. לדבריו, המקרה היוצא מן הכלל עשוי להיות מדינות בהן התכשיר Clopidogrel ימשיך להיות התכשיר נוגד הטסיות היחיד בשימוש.

במאמר מערכת אשר פורסם באותו גיליון ואשר מתייחס לשני המחקרים, מזהירות מומחיות בתחום כי עשויים להיות וריאנטים גנטיים נוספים בגנים אחרים אשר עלולים להשפיע על המטבוליזם של שני תכשירים חדשים אלו. לדבריהן, בשלב זה ניתוחי משנה שכאלו של נתוני מחקרי ענק דוגמת מחקר PLATO לא צריכים לשמש כבסיס להמלצה גורפת לשימוש ב-Ticagrelor או ב-Prasugrel בכל החולים.

מלבד בדיקות הפרופיל הגנטי, הערכת הטיפול המיטבי צריכה לכלול לדברי המומחיות גם את המאפיינים הקליניים המשפיעים על ריאקטיביות הטסיות, החל מגיל החולה ומינו וכלה במדד מסת הגוף (BMI), סוכרת ודלקת, אשר משנים את פעילות הטסיות, וכן לשקול את פרק הזמן שחלף מהאירוע החריף. הן מוסיפות כי יש צורך רב במחקרים פרוספקטיביים אשר בוחנים תכשירים שונים נוגדי טסיות המותאמים למאפייניו הפרטניים של החולה, במטרה לזהות אסטרטגיות טיפוליות המספקות את התועלת הרבה ביותר עבורו, בהקשר של האוכלוסיה המצויה בסיכון גבוה.

תת-הניתוח של נתוני מחקר ה-PLATO תוכנן לדברי החוקרים לבחון את התפקיד של הפולימורפיזמים CYP2C19 ו-ABCB1 על היעילות והבטיחות בתוך כל אחת מזרועות מחקר ה-PLATO של Ticagrelor ו-Clopidogrel ובין השתיים.

בניתוח נכללו 10,285 מבין 18,624 החולים המקוריים אשר השתתפו במחקר ה-PLATO, אשר סיפקו דגימות לניתוח גנטי. התוצא העיקרי, אשר נקבע כשילוב של תמותה קרדיווסקולארית, אוטם לבבי או שבץ מוחי, התרחש בשכיחות נמוכה יותר בקרב הקבוצה שטופלה ב-Ticagrelor בהשוואה לזו שטופלה ב-Clopidogrel, וזאת ללא תלות בגנוטיפ ה-CYP2C19– 8.6% לעומת 11.2% בחולים המראים וריאנט כלשהו של CYP2C19 הגורם ל-loss-of-function (p=0.038) ו-8.8% לעומת 10.0% בקרב אלו ללא וריאנט כזה (p=0.0608).

בנוסף, האפקט בתוך קבוצת ה-Clopidogrel הייתה מעניינת לטענת החוקרים ,מאחר והיה שיעור אירועים גבוה משמעותית בקבוצת החולים שטופלו בתכשיר זה והראו אלל Loss-of-fucntion כלשהו מוקדם במהלך המעקב (במהלך שלושים הימים הראשונים) ביחס לאירוע הראשוני, ופעמים רבות עם קשר לפעולת צנתור כלילי מוקדמת. עם זאת, מאוחר יותר- לאחר למעלה משלושים יום אחרי האירוע הראשוני, מציינים החוקרים כי לא נצפה הבדל בשיעורי האירועים בין אלו עם וריאנט גנטי שכזה ובין אלו בלעדיו הנוטלים Clopidogrel.

החוקרים מוסיפים כי נראה שתוצאות אלו עומדות בקנה אחד עם התוצאות הגנטיות החדשות העולות ממחקר ה-CURE, אשר אף הן לא הדגימו הבדל כלשהו בתוצאות בחולים הנוטלים Clopidogrel לטווח הארוך בין אלו המראים אלל Loss-of-function ובין אלו שאינם מראים אלל כזה.

בנוסף, מדווחים החוקרים כי בקרב הנבדקים אשר מראים אלל gain-of-function כלשהו ב-CYP2C19, נמצא סיכון מוגבר משמעותית לדימום בקרב אלו הנוטלים Clopidogrel, אם כי ממצא זה לא הגיע לדבריהם לכדי מובהקות סטטיסטית. כפי שניתן היה לצפות, הם מוסיפים, לא הייתה השפעה על הסיכון לדימום ביחס לגנוטיפ זה בקרב חולים הנוטלים Ticagrelor.

מומחה בתחום הגנומיקה אשר נתבקש להגיב לפרסום הדברים מציין כי תוצאות שני המחקרים הללו מחזקים את ‘סיפור ה-CYP2C19‘, לפיו וריאנטים גנטיים הגורמים ל-loss-of-function מובילים להשפעה קלינית מופחתת עבור Clopidogrel. לדבריו, מחקר ה-PLATO מוסיף על כך ומדגים כי אלל *17 הגורם ל-gain-of-function קשור בסיכון מוגבר לדימומים.

ראוי להזכיר כי בשני המחקרים האמורים ביקשו החוקרים בנוסף לבחון גם את הגנוטיפ של ABCB1, המשפיע על הספיגה של Clopidogrel. על אף ששני המחקרים לא הראו השפעה של גנוטיפ זה על היעילות של Ticagrelor ו-Prasugrel, הרי שתוצאותיהן סותרות באופן ישיר בכל הנוגע לתוצאות הקליניות של גנוטיפ זה בחולים הנוטלים Clopidogrel, עובדה אותה התקשו כותבות מאמר המערכת להסביר.

Lancet 2010

לידיעה בHeartWire-