מאת ד”ר בן פודה שקד

ממחקר חדש אשר פורסם בגיליון אוגוסט של ירחון Science Translational Medicine עולה כי חלבון הקשור ברגולציה של מאזן הברזל בתא, המכונה Ferroportin, עשוי למלא תפקיד חשוב במהלך הקליני של סרטן השד. כך על פי ניסויים ביולוגיים חדשים וניתוח ממצאים קליניים. לדברי החוקרים, רמות נמוכות של החלבון נמצאו במחקרם זה כקשורות במהלך האגרסיבי ביותר של סרטן השד.

בנוסף, כאשר ביקשו לשוב ולנתח נתונים ממחקרים קודמים, מצאו החוקרים כי ישנו יתרון בשרידות ללא גרורות של חולות עם סרטן השד בהם הגידולים מראים ביטוי מוגבר של הגן המקודד ל-Ferroportin.

החוקרים מסבירים כי Ferroportin, שהינו החלבון היחיד המוכר כמוציא ברזל מהתאים, הינו ירוד בצורה ניכרת ברקמת סרטן שד. בנוסף, הם מציינים כי סרטנים רבים מראים צריכה מוגברת של ברזל, ככל הנראה בשל הצורך בברזל כקו-פקטור המאפשר את הגדילה והשגשוג של התאים הסרטניים. בקצרה, הם מציעים כי רמות בלתי מספקות של החלבון, על יכולתו לסייע בסילוק הברזל מהתא, תורמות למהלך אגרסיבי יותר של סרטן השד ולתוצאות קליניות גרועות יותר.

החוקרים מזכירים כי אין בחשיבות האפשרית של ברזל בשגשוג תאי סרטן משום חדשות, ומציינים כי תכשירים המפחיתים את רמות הברזל כבר מצויים בניסויים כטיפול אנטי-סרטני. עם זאת, החידוש העולה ממחקרם זה הינו לטענתם כי נראה שהחלבון Ferroportin הינו גורם בעל השפעה מכרעת על התוצא בסרטן השד. בנוסף, הם מציינים כי החלבון עשוי להיות בעל חשיבות גם בסוגים אחרים של סרטן, לרבות סרטן הכבד (Hepatocellular carcinoma, HCC), סרטן הערמונית ולויקמיה.

החוקרים ערכו סדרה של ניסויים ביולוגיים כנקודת ההתחלה של הערכת החלבון Ferroportin. ראשית, בדקו שמא הוא מצוי בתאי אפיתל של רקמת שד אנושית תקינה, ואם רמותיו שונות בסרטן שד. לשם כך, השוו את רמות החלבון בתאי אפיתל מרקמת שד עם מידות שונות של ממאירות, החל מאשה ללא סרטן שד, עבור בחולה עם מחלה גרורתית וכלה באישה עם סרטן שד אינפלמטורי. הם מדווחים כי רמות ה-Ferroportin ירודות בכל שורות תאי השד הסרטניים האגרסיביים בהשוואה לאלו עם פוטנציאל ממאירות נמוך או ללא מרכיב ממאיר כלל.

בנוסף, מצאו החוקרים כי ביחס לגנטיקה של שורות תאים אלו, רמות ה-mRNA של Ferroportin היו נמוכות יותר בתאים הממאירים יותר בהשוואה לאלו שאינם ממאירים. במילים אחרות, הם מסבירים, ביטוי גנטי רב יותר של החלבון היה קשור בתאי שד אפיתליאליים בריאים יותר.

החוקרים מוסיפים כי בניסויים שערכו עלה כי ירידה ברמת ה-Ferroportin בתאי סרטן השד הייתה קשורה בעלייה במאגר הברזל החופשי, או בברזל הזמין מבחינה מטבולית (לו זקוקים תאי סרטן השד בכדי לגדול).

על מנת לקבוע שמא Ferroportin הינו מופחת ברקמת סרטן שד אנושית (בניגוד לתאי סרטן שד אשר נבדקו קודם לכן), ביצעו החוקרים ניתוח אימונוהיסטוכימי. לשם כך צבעו סך של 154 דגימות רקמת שד מחולות עם סרטן שד ושש דגימות מרקמת שד בריאה לנוגדן Anti-ferroportin. הם מדווחים כי 70% מהדגימות התקינות הראו את ציון צפיפות הצביעה הגבוה ביותר, לעומת 9% בלבד מדגימות רקמת סרטן השד (p=0.0015). לדבריהם, תוצאות אלו עומדות בקנה אחד עם הירידה שנצפתה ברמת החלבון ברקמת סרטן שד אנושית, וכן בשורות תאי סרטן השד.

כמו כן, עשו החוקרים שימוש בנתונים אודות עוקבה של 251 חולות סרטן השד על מנת להשוות בין תת-הסוגים המולקולאריים השונים (Luminal A, Luminal B ו-Basal) ותוצאות המחלה ובין הביטוי הגנטי של החלבון בנבדקות. הם מציינים כי ביטוי ה-Ferroportin נבדל בצורה משמעותית בין תת-הסוגים השונים, כשהביטוי הנמוך ביותר נרשם בקרב תתי-הסוג בעלי הפרוגנוזה הירודה יותר.

לדברי החוקרים, תוצאות ראשוניות אלו הובילו לשאלת מפתח במחקרם. הם מסבירים כי הירידה העקבית בצורה מרשימה ברמות חלבון ה-Ferroportin ברקמת השד הממארת והקשר של ביטוי גנטי נמוך של החלבון עם תת-הסוגים המולקולאריים של סרטן השד הקשורים בפרוגנוזה ירודה יותר הובילו אותם לשאול שמא רמות ה-Ferroportin קשורות לתוצא סרטן השד.

לכן ביצעו החוקרים ניתוח נוסף תוך שימוש בנתונים מארבעה מאגרי נתונים גדולים של חולי סרטן השד אשר כללו הן את התוצאות הקליניות של החולים והן פרופיל Microarray. לדבריהם, בכל ארבעת המחקרים נקשר ביטוי נמוך של הגן ל-Ferroportin לירידה מובהקת סטטיסטית ומשמעותית קלינית בשרידות נטולת הגרורות.

החוקרים מציינים כי ההשפעה ‘הדרמטית’ ביותר נצפתה במחקר נורווגי אשר פורסם בשנת 2003 בירחון PNAS, בו שיעורי השרידות ללא התקדמות המחלה בשמונה שנים היו שונים בלמעלה מ-30%, ועמדו על 77% בקרב אלו עם רמות גבוהות של (ביטוי גנטי של) Ferroportin לעומת 43% באלו עם רמות נמוכות.

החוקרים מסכמים כי לא ברור עדיין איזה תפקיד עשוי למלא בעתיד החלבון Ferroportin בקביעת הפרוגנוזה או בחירת הטיפול בסרטן השד. הם מציינים כי לשם כך יש צורך בעריכת מחקרים פרוספקטיביים בנושא.

Sci Transl Med 2010

לידיעה במדסקייפ