מאת ד”ר בן פודה שקד

במחקר חדש אשר פורסם בגיליון מרץ של ירחון Nature Genetics מצאו החוקרים קשר בין אזור על גבי כרומוזום 5 ובין רגישות לדלקת אאוזינופילית של הושט (Eosinophilic Esophagitis, EoE). לדבריהם, על אף ראיות רבות לכך שישנה סוספטביליות מולדת למחלה זו, הרי שהווריאנט הגנטי היחיד שנקשר בה עד כה מצוי ב-14% מהחולים בלבד.

החוקרים מסבירים כי דלקת אאוזינופילית של הושט פוגעת באדם אחד ל-10,000 מחוץ ליבשת אפריקה וקשורה באלרגיה למזון. מרבית החולים הסובלים מ-EoE הינם אטופיים (בעלי נטייה גנטית לפתח מחלות אלרגיות קלאסיות) ובעלי רגישות גבוהה לאלרגנים במזון כפי שניתן להדגים באמצעות תבחינים עוריים שונים, וכן על ידי שיעור גבוה מהממוצע של תגובות אלרגיות מסכנות חיים לאלרגנים במזון. קיומה של דלקת אאוזינופילית של הושט לצד אסתמה הינו שכיח- תחלואה נלווית זו דווחה בקרב כ-40% מהחולים במרכז רפואי לילדים בסינסנטי ובמחקר הנוכחי בקרב 20% מעוקבה של ילדים המטופלים במרכז רפואי בפילדלפיה. אף על פי ש-EoE שונה מאלרגיה טיפוסית למזון בכך שבזו הראשונה עשויה התגובה האלרגית להיגרם ממגוון רחב של מזונות, הרי שהימנעות מוחלטת מהאלרגנים משיגה רמיסיה במרבית החולים, מוסיפים החוקרים.

החוקרים ביקשו לנתח פולימורפיזמים של נוקליאוטיד בודד (Single nucleotide polymorphisms, SNPs) בקרב 181 חולים עם EoE מעוקבת סינסנטי וכן בקרב 1,974 נבדקים שאינם סובלים מהמחלה מעוקבת פילדלפיה. מבין 2 SNPs שהראו קשר משמעותי עם EoE, רק אחד הראה עדיין קשר מובהק בעת חזרה על הבדיקה בעוקבת פילדלפיה (אז נסקרו 170 חולים ו-1,130 נבדקים נוספים כקבוצת ביקורת).

החוקרים מדווחים כי האתר שנמצא כקשור בצורה מובהקת עם EoE (P = 3.19 x 10-9) בשני שלבי הבדיקה האמורים, מכיל את הגנים TSLP ו-WDR36. השוואת ביופסיות של הושט בין 33 חולים ו-26 נבדקים מקבוצת הביקורת לא העלתה הבדל כלשהו ברמות ה-mRNA של גן ה-WDR36, אולם רמות ה-mRNA של גן ה-TSLP היו מוגברות משמעותית בקרב החולים (p < 0.0001). לדבריהם, לא זו בלבד שגן TSLP, המקודד לחלבון ה-Thymic Stromal Lymphopoietin, היה מבוטא ביתר בחולים עם EoE, הוא גם הראה ייצור מוגבר ברקמת עור מעורבת ב-Atopic Dermatitis וברקמת ריאה של חולי אסתמה.

לטענת החוקרים, גן TSLP הינו משמעותי בדלקת אאוזינופילית של הושט, ועם זאת איננו הגן היחיד הקשור במחלה. לפיכך, ילדים אשר תוצאות בדיקתם שלילית לגן זה עשויים עדיין לסבול מהמחלה, ולהיפך. מאידך, ממצאיהם אלו מצביעים על מנגנון ביולוגי חשוב, ומציעים כי יתכן וניתן יהיה לפתח דרכי טיפול יעילות יותר הפועלות על גורמי המחלה, ולא רק על תסמיניה כשם שעושים התכשירים הקיימים.

החלבון המקודד על ידי גן TSLP הינו ציטוקין המבוטא בתימוס ואשר מתווך תגובות דלקתיות בלימפוציטים מסוג Type 2 T-Helper. החוקרים סבורים כי עובדת הייצור המוגבר של TSLP בקרב חולי EoE מציעה מודל לפיו הגן עובד ככוח מניע לפנוטיפ האלרגי. ביטוי מוגבר של הגן עשוי לגרום לדבריהם לסנסיטיזציה מוגברת לאלרגנים ולהתפתחות של דלקת אאוזינופילית של הושט.

מעניין לציין כי עד כה דלקת אאוזינופלית של הושט דווחה בכל יבשת למעט אפריקה. כשנתבקשו החוקרים להתייחס לעניין זה, טענו כי הדבר מרמז על כך שהמוטציה הינה רסצנטית יותר (אינה קיימת באפריקה) ו/או על כך שישנם גורמים סביבתיים הנדרשים על מנת לעורר את המחלה ואשר אינם מצויים באפריקה. הם מוסיפים כי תיאוריית ההיגיינה עשויה להיות דוגמא אחת לגורמים אלו. לטענתם, סביר להניח כי יש אמת בשני הסברים אלו- היות המוטציה חדשה וקיומם של טריגרים סביבתיים.

מומחית בתחום שנתבקשה להגיב לפרסום הדברים מציינת כי ישנן ראיות מעניינות התומכות בקיומו של קשר הפוך בין אטופיה ומחלות אוטואימוניות ובין מחלה פרזיטרית, הנפוצה באפריקה. כך, כשם שרואים שיעורים נמוכים משמעותית של אסתמה ומחלות אלרגיות אחרות, כמו גם של מחלות אוטואימוניות, באזורים מתפתחים של העולם כגון אפריקה, בה מחלות פרזיטריות עודן שכיחות, עשוי עניין זה להסביר את ההימצאות הנמוכה של דלקת אאוזינופילית של הושט ביבשת זו.

לדברי המומחית, לאור השכיחות של דלקת אאוזינופילית של הושט בקרב אוכלוסיות לבנות והשיעור הגבוה של המחלה בגברים, סברה כי יתכן ולצד מערך גנים הקשור במרכיב האטופי של המחלה, יתכן וישנו מערך של גנים העשויים להיות ספציפיים למוצא אתני (כפי שניתן לראות עם Cystic Fibrosis, למשל), התורם למאפיינים הקליניים הספציפיים של EoE. על פי המחקר הנוכחי, הגן המקודד לרצפטור ל-TSLP מצוי באזור פסאודו-אוטוזומלי על גבי כרומוזומי המין, ממצא אשר עשוי להסביר את השיעור הגבוה יותר של EoE בגברים לעומת נשים.

החוקרים מבהירים כי לא ברור עדיין שמא הסיכון להתפתחות של EoE מושפע מגורמים כגון ההכנסה המוקדמת של מוצרי מזון מסוימים לתזונה. לדבריהם, ההבנה כי גן ה-TSLP הינו חיוני בהתפתחות המחלה תסייע להתייחס לשאלה זו במחקרים עתידיים. באם ניתן יהיה לעמוד על הטריגרים המדויקים למחלה, הם משערים, יתכן וניתן יהיה להתערב בצורה מכוונת מטרה. למרבה הצער, המומחית טוענת כי לא ניתן עדיין לעשות שימוש במידע העולה ממחקר זה על מנת לנבא את הסבירות להתפתחות המחלה או לטיפול בה. בשלב זה, היא מסבירה, המחקר מציע כי מוטציות בגן האמור קשורות בסיכון להתפתחות של EoE, אולם עדיין איננו מזהה את הווריאנט המדויק האחראי למחלה, או קובע באם מדובר ביותר מווריאנט אחד בגן הקשור בה.

לבסוף, מבקשת המומחית להדגיש כי המחקר מתבסס על שתי עוקבות קטנות יחסית של חולים, ועל קבוצה אתנית אירופאית-אמריקאית אחת. יש לפיכך צורך במחקרים נוספים שיערכו בקרב אוכלוסיות מגוונות מבחינה אתנית בטרם ניתן יהיה לקבוע בצורה ודאית מה תפקידו של גן ה-TSLP בדלקת אאוזינופילים של הושט. עם זאת, המחקר מהווה לדבריה צעד חשוב קדימה בהבנה של הרקע הגנטי של המחלה.

Nat Genet 2010

לידיעה במדסקייפ