מאת ד”ר בן פודה שקד

ממחקר חדש אשר הוצג בכנס השנתי ה-20 של ה-American Academy of Addiction Psychiatry (AAAP) עולה כי שינויים בציטוכרום P450 עשויים לגרום בחולים מסוימים לקצב מואץ או לחילופין איטי של מטבוליזם של אופיואידים, באופן המוביל לצורך במינונים גבוהים יותר של תרופות על מנת להשיג שיכוך כאבים.

החוקרים מסבירים כי חולים עם כאב כרוני הנזקקים למינונים גבוהים של אופיואידים לעיתים מביאים לכך שלרופאיהם עולים חשדות שמא הם מכורים לתרופות. עם זאת, הם מתארים כי חשו מזה זמן רב שמרכיבים נוספים עשויים לשחק תפקיד בהקשר זה, לרבות שינויים גנטיים מטבוליים באנשים מסוימים הזקוקים למינונים גבוהים מאוד או חריגים של תרופות לשם השגת שליטה בכאב.

על מנת לבחון סוגיה זו, גייסו החוקרים 15 חולים עם כאב כרוני אשר נזקקו ל-1000 מ”ג ומעלה ליום של תכשיר שווה ערך למורפין, ואשר נבדקו בהם חסרים לאחד או יותר מהגנוטיפים של ציטוכרום P450 2C9 או 2D6. בנוסף, נמדדו ריכוזי האופיואידים של הנבדקים בסרום כשעה לאחר קבלת המינון הקבוע של האופיואיד אותו נוטלים דרך קבע.

החוקרים מצאו כי כל שלושת החולים אשר הראו פגמים בגנוטיפ לציטוכרום P450 הושגו רק כשעה-שעתיים של הקלה בכאבים לאחר קבלת התרופה. שניים מבין שמונת בחולים אשר נבדקו לגנוטיפ ל-2C9 הראו מטבוליזם ירוד, ובשניהם נצפו ריכוזים גבוהים ביותר של Fentanyl (8.1 ו-16.4 ננוגרם למיליליטר) כשעה לאחר נטילת התרופה. בנוסף, אחד החולים אשר הראו פנוטיפ 2D6 הראה אף הוא מטבוליזם ירוד, ורמות ה-Oxycodone ותוצר הפירוק שלו Oxymorphone לא ניתנות היו למדידה כשעה לאחר נטילת התכשיר.

לטענת החוקרים, ממצאיהם אלו מציעים עדות מה, אם כי ראשונית ביותר, לשינויים גנטיים בציטוכרום P450 לפחות בחלק מהחולים הזקוקים למינונים גבוהים של תרופות לשיכוך כאביהם. החוקרים מזכירים כי מוכרים כ-50 שינויים של הציטוכרומים, ואולם ניתן לבדוק רק שלושה או ארבעה בהם בו בזמן. לדבריהם, תוצאותיהם מעידות על כך שעשויים להיות גורמים מטבוליים בחולים אלו שיש לשקלם ואשר עשויים להסביר מדוע הם נזקקים למשטרי טיפול חריגים (למשל, מינונים גבוהים מהמקובל).

החוקרים משערים כי יתכן וקיים ‘גן עצל’ אשר מגיב רק למינונים גבוהים של טיפול תרופתי, וסבורים כי רמות גבוהות במיוחד של התרופה הן שמצליחות להפעיל את הגן, באופן הדומה לזה שהודגם בתחומים אחרים בפרמקולוגיה, כמו במקרה של מדללי דם. על אף שהמחקר עודנו בשלביו המוקדמים, החוקרים טוענים כי בדיקות גנטיות לשינויים כאלו עשויות לסייע לקלינאים לזהות ולטפל ביתר יעילות באוכלוסיית חולים זו.

יתרה מזאת, החוקרים טוענים כי בדיקות גנטיות שכאלו עשויות בנוסף לסייע לקלינאים לזהות אילו חולים מצויים בסיכון הגבוה יותר לפתח תלות באופיואידים. כמו כן, עולה השאלה שמא גורמים גנטיים אלו עשויים להאיץ התמכרות לחומרים אחרים, לרבות אלכוהול. החוקרים מציינים כי לפחות אחת ממשתתפות המחקר עוררה את חשדותיהם בהקשר זה. מדובר היה באחת החולות עם הגנוטיפ 2C9 אשר דיווחה על אלכוהוליזם בנקודת זמן מסוימת, וסיפרה כי בעוד שחבריה השתכרו מהר מאוד, אותן כמויות של אלכוהול לא היו משפיעות עליה כלל.

בהמשך, בחנו החוקרים 25 נבדקים נוספים הזקוקים למינונים גבוהים של משככי כאבים, ומצאו כי כ-20% מאלו הראו שינויים גנטיים. הם מציעים כי לאור זמינותן המסחרית של הבדיקות הגנטיות, קלינאים יכולים לשקול האם לבדוק גנוטיפים אלו. בעוד שלפני כשנה וחצי הבדיקות לא היו קיימות, הם מוסיפים, כעת הם חשים שכל חולה הנוטל אופיואידים לשם שיכוך כאבים צריך להיבדק.

מאחר והתלות במשככי כאבים הינה שכיחה, החוקרים טוענים כי הנטייה לחשוד בהתמכרות הינה הגיונית ברבים מן המקרים. עם זאת, מומחה בפסיכיאטריה שנתבקש להגיב לפרסום הדברים מטיל ספק בעצם ההנחה לפיה חולים מסוימים ‘זקוקים’ למינונים גבוהים של אופיואידים על מנת לטפל בכאב כרוני. המומחה, העומד בראש ה-International College of Psychosomatic Medicine, מסביר כי מדובר בעיקרון שנוי במחלוקת, עם ראיות רבות כנגדו ברמה הצלולארית, הפיזיולוגית והקלינית. במקום זאת, הוא מציע כי יתכן ולחולים שונים ישנה סספטביליות שונה להתמכרות למינונים גבוהים של אופיואידים. אין פירוש הדבר שגורמים גנטיים אינם משחקים תפקיד כלל בהקשר זה, הוא מבהיר, כי אם שהם נוטלים חלק בתמונה רחבה הרבה יותר המערבת מנגנונים מרובים.

המומחה מוסיף כי מזה זמן רב סברו כי גורמים גנטיים מעורבים בהתמכרות לאופיואידים, אם כי טרם הבינו אילו גנים מעורבים ומהם המנגנונים העומדים בבסיסה. כמו כן, צריכה כרונית של אופיואידים מביאה בפני עצמה לשינויים במוח, כגון שינוי באופן שבו התאים מגיבים (לטיפול). לדבריו, יש הסבורים כי הדבר כרוך בהתפתחות של Craving, אשר חולי כאב כרוני עשויים לחוות אותה ככאב וכצורך בתרופות רבות יותר לשיכוכו.

כתוצאה מכך, החולים עלולים להפוך לרגישים יותר לכאב, ממשיך המומחה, כתוצאה ממשככי הכאבים עצמם. הוא מזכיר כי מחקרים קודמים רבים הדגימו רגישות מוגברת לכאב הנוצרת כתוצאה מצריכת אופיואידים כרונית וזאת באמצעות מספר מנגנונים חופפים. חולים המצויים במסגרת תוכניות לגמילה מהתמכרות לאופיואידים מדווחים על שיפור בכאב.

עם זאת, החוקרים טוענים כי אל להם לקלינאים לשלול את האפשרות כי חולים המדווחים כי הם זקוקים למינונים גבוהים של משככי כאבים סובלים מפגמים גנטיים כגון אלו שתוארו. לדבריהם, המסר העיקרי הינו שכאשר מטפלים בחולה אשר טוען שסובל מכאבים חמורים וזקוק למינונים גבוהים מאוד של משככי כאבים, אין לקפוץ מיד למסקנה כי המדובר בהתמכרות בהכרח. עשויים להיות גורמים מטבוליים שיש לשקלם ואשר עשויים להסביר מדוע החולה זקוק למינון החריג של התרופה, הם מסכמים.

מתוך הכנס השנתי ה-20 של ה-American Academy of Addiction Psychiatry (AAAP) שנערך בלוס-אנג’לס, קליפורניה, בדצמבר 2009.

לידיעה במדסקייפ