בהרצאה שניתנה במסגרת הכנס החד יומי של האיגוד לרפואה פנימית ב-5/3/13 התמקד פרופ’ נעים שחאדה, מהמרכז הרפואי רמב”ם, בקבוצת התרופות ממשפחת ה-GLP-1 תוך שהוא מציג את ההבדלים בין שתי התרופות הקיימות כבר בשוק והתרופה החדשה ממשפחה זו שאמורה להיכנס לשוק בתחילת 2014 .

בתחילה הציג שחאדה  סקירה קצרה של המגמות (המפחידות יש לציין..) במחלת הסוכרת לרבות הגידול בתחלואה ושיעור המטופלים המגיעים לאיזון שהוא עדיין נמוך , כ-50% בלבד.

להערכת שחאדה הגורמים העיקריים לאי הצלחה להגיע לאיזון הם הקושי להשיג איזון פוסטפרנדיאלי והחשש מהיפוגליקמיות על רקע הטיפול.

שחאדה מדגיש כי מדד ה-HbA1c אינו משקף מצבי היפוגליקמיה מחד והיפוגליקמיה פוסטפרנדיאלית מאידך.

בנוסף, הציג שחאדה ניתוח נתונים לפיהם ברמות  HbA1c בסביבות 8% ה”תרומה” של ההיפרקליקמיה הפוסט-פרנדיאלית  היא גדולה יותר מזו של ההיפוגליקמיה בצום. 

ולכן, מגיע שחאדה למסקנה שבכדי להשיג איזון מלא במטופלים אלה צריך לטפל בהיפרגליקמיה הפוסטפרנדיאלית. מעבר לאיזון הגליקמי עצמו, הראה שחאדה מחקרים לפיהם להיפוגליקמיה פוסט פרנדיאלית יש קשר הדוק לסיכון הקרדיווסקולרי.

מבחינת הסיכון הקרדיווסקולרי והסיכון לתמותה, להיפוגליקמיה הפוסטפרנדיאלית היה קשר מובהק בעוד שלהיפוגליקמיה בצום לא נמצא קשר זה.  שחאדה אף הציג את התאוריה של רדיקלים חופשיים המסבירה את הקשר הזה אשר גורם בין היתר לעקה חימצונית ולפגיעה באנדותל.  לכן, ההנחה לדעת שחאדה היא שההתמקדות בטיפול בהיפרגליקמיה הפוסטפרנדיאלית אף עשוייה להפחית את הסיכון הקרדיווסקולרי.

בשלב זה עבר שחאדה להציג את מערכת האינקרטינים , שלהערכתו מהווים את המהפיכה החשובה ביותר בטיפול בסוכרת מאז האינסולינים. לאחר תיאור מנגנון הפעולה , והדגשת העובדה שהרצפטורים של GLP נמצאים גם בלב, מוח ואיברים נוספים רבים בגוף. ולכן לטיפול יש השפעה רב מימדית, בעיקר כאשר זוכרים שחולה סוכרת סובל גם מהשמנה.

שחאדה תאר את פיתוח התרופה הראשונה ממשפחה זו, הבייאטה, שמקורה ברוק של לטאה המכיל GLP עמיד ל-DPP4 אשר מאפשרת  לה , במתן של פעמיים ביום,  להשפיע על המערכת האינקרטינית בגוף, ולהשיג בנוסף להורדת רמות סוכר גם ירידה במשקל, וזאת ללא היפוגליקמיות.

בהמשך נכנסה הויקטוזה והיא נבנתה בצורה שונה בהתבסס על GLP הומני והוספת חומצת שומן שגורם לה להיות עמידה לפירוק על ידי ה-DPP4 . בעזרת טכנולוגיה זו עלה ה-T חצי של התרופה והיא ניתנת פעם ביום בלבד.  לתרופה השפעה על ההיפרגליקמיה בצום בעיקר, וירידה במשקל. היתרון שלה לעומת הבייאטה מתבטא בעיקר בכך שהיא גורמת לפחות תופעות לוואי שמרביתן אף חולפות לאחר כחודשיים טיפול.

התרופה השלישית האמורה להיכנס בקרוב היא ה-lixisenatide . היא דומה לביאטה וגם היא מבוססת על הרוק של הלטאה. ההבדל הוא בכך שהאפיניות שלה,  בגלל היותה קשורה לרצפטור של GLP1 בעוצמה של פי 4 מזה של הורמון הומני, ולכן ה-T חצי שלה ארוך יותר מזה של הביאטה וניתן לטפל בה פעם ביום.

התרופה נבדקה כבר בשלב III בשילוב עם מטפורמין, אינסולין, ותרופות פומיות אחרות לסוכרת . בהשוואה לפלצבו במטופלים תחת טיפול במטפורמין, ה- lixisenatide הפחיתה את  ההמוגלובין A1C ב-0.9% ,  הורידה את הסוכר בצום ב-18 מ”ג/ד”ל , אבל ההשפעה הגדולה והמרשימה ביותר היא על רמת הסוכר הפוסטפרנדיאלית .  גם מבחינת משקל , נמצאה ירידה יפה. מבחינת תופעות לוואי פרופיל דומה לויקטוזה.

שחאדה מציע לחלק את התרופות ממשפחת ה-GLP-1 לשתי קבוצות : האחת , מהירת פעולה , כמו בייאטה וה- lixisenatide , והשנייה , אותה מייצגת הויקטוזה שלה משך פעולה של 24 שעות.

קבוצה שלישית אולטרה ארוכת פעולה היא זו הניתנת אחת לשבוע אך עדיין לא זמינה בישראל.

מכל מקום, מסביר שחאדה שבקבוצה זו יש השפעה על רמות סוכר, בדומה לאינסולין, אך אין כמעט השפעה על הפינוי הקיבתי ולכן אין את האפקט של הירידה במשקל הקיים ב-GLP-1 בשתי הקבוצות הראשונות.

את האפקט הזה הדגים שחאדה באמצעות תיאור מנגנוני הפעולה וההשפעות ההדדיות על המוח, הקיבה והגלוקגון.

מבחינה קלינית,  מכיוון שהאינסולין הבזאלי משפיע בעיקר על רמת הסוכר בצום, בעוד שה-lixisenatide אפקטיבי במיוחד באיזון הסוכר הפוסטפרנדיאלי , לדעת שחאדה השילוב של השניים הוא שילוב משלים שתורם גם לאיזון סוכר בזאלי, פוסטפרנדיאלי ומשקל גוף.

בהמשך הציג שחאדה מחקרים שהישוו בין lixisenatide לבייאטה  שהראה אפקטיביות דומה במחינת איזון סוכרת, אך במחיר של פחות תופעות לוואי.

בהשוואה מול ויקטוזה הראה שחאדה כיצד רמת הסוכר הפוסטפרנדיאלית קטנה יותר ב-lixisenatide בהשוואה לויקטוזה., כשמאידך הויקטוזה מפחיתה יותר את הסוכר בצום.

שחאדה הציג מחקר אשר בחן הוספת   lixisenatide לאינסולין בזאלי והראה כי הטיפול המשולב העלה את שיעור החולים שהגיעו לאיזון , שיפור גדול יותר ברמת הסוכר הפוסטפרנדיאלי, הפחית המינון של האינסולין, ומנע עלייה במשקל.  כל זאת במחיר של עלייה מסויימת בתופעות לוואי גסטרואינטנסיאליות.

את ההרצאה סיים שחאדה בתיאור ההנחיות המעודכנות תוך שהוא מדגיש שטיפול ב-GLP-1 מומלץ כקו שני למטופלים השמנים, ושהשילוב במידת הצורך עם אינסולין הוא אפשרי ומומלץ, וגם להיפך מי שהחל באינסולין ולא הגיע לאיזון יכול בהחלט לקבל תוספת של GLP-1 .

להרצאה המלאה

הערת גילוי נאות: ההרצאה הוצגה בכנס ותועדה בחסות חברת סאנופי