מאת ד”ר בן פודה שקד

ממחקר תצפיתי חדש שפורסם בגיליון דצמבר של ירחון British Medical Journal (BMJ) עולה כי בקרב חולים עם סוכרת מסוג 2, הסיכון הקרדיווסקולארי הכרוך בטיפול בתרופות מקבוצת ה-Sulphonylurea (SU) עשוי להיות גבוה מזה הכרוך ב-Metformin. כמו כן, מצאו החוקרים כי פרופיל הסיכון של Pioglitazone עשוי להיות טוב יותר מזה של Rosiglitazone, אם כי הם מדגישים כי ממצא זה מבוסס על מדגם קטן של חולים ועל כן מצריך אישוש במחקרים נוספים.

החוקרים מסבירים כי תרופות פומיות המשמשות לטיפול בסוכרת מצויות בשימוש נרחב, ואולם קיים חשש לפיו הן עלולות להגביר את הסיכון לתחלואה קרדיווסקולארית. מאחר ונדיר שמחקרים קליניים נמשכים די זמן על מנת לענות על שאלת בטיחותן היחסית של תרופות אלו בצורה מהימנה, ביקשו החוקרים במחקרם זה לעשות שימוש במידע תצפיתי מתוך מאגר נתונים גדול ממרפאות כלליות בבריטניה (המכונה GPRD), ובאמצעותו לזהות את ההשפעה היחסית של תרופות שונות לסוכרת על התחלואה הקרדיווסקולארית והתמותה הכוללת. מאגר ה-GPRD מכיל מידע על למעלה מחמישה מיליון איש, ועבור ניתוח הנתונים הנוכחי סקרו מידע אודות חולים בגילאי 35 עד 90 שנים שטופלו בין 1990 ו-2005 ונשאו אבחנה של סוכרת המטופלת בטיפול פומי.

התרופות נוגדות הסוכרת בהן נעשה שימוש חולקו לשבע קטגוריות, לרבות מונותרפיה בתכשירי SU מדור ראשון; תכשירי SU מדור שני; Metformin; תרופות פומיות אחרות לטיפול בסוכרת; או לחילופין טיפול תרופתי משולב (למעט שילובים הכוללים Glitaozone או אינסולין); Pioglitazone לבד (בקבוצה זו, הם מציינים, נכללו מספר מועט של חולים); או Pioglitazone בשילוב. המדד שנקבע לשימוש במחקר הוגדר כמשך הטיפול בתרופה, משמע משך הזמן שחלף מרגע התחלת הטיפול בתרופה ועד להתחלת טיפול בתרופה אחרץ, או עד להישנות אירוע קרדיווסקולארי. מסיבה זו, הם מסבירים, מונותרפיה בתרופה מסוימת למשך כל תקופת המעקב הביאה לערך של 1, בעוד שמעבר לטיפול תרופתי משולב הביא לערך של 2, והוספת תרופה שאינה קשורה לסוכרת (דוגמת אספירין) הוסיף יחידה נוספת וכדומה. התוצא העיקרי נקבע כהופעה ראשונה של אוטם לבבי (MI), אי ספיקת לב (CHF) או תמותה מכל סיבה שהיא. כביקורת חיובית עשו החוקרים שימוש בהיארעות של שברים, אשר נקשרו במחקרים קודמים לטיפול בתכשירי Glitazone.

החוקרים מציינים כי בעת הניתוח הסטטיסטי עשו שימוש בשלושה מודלים שונים ביחס לערפלנים האפשריים להם תקננו: המודל הראשון תקנן למין החולה ולמשך מחלתו; המודל השני תקנן בנוסף לסיבוכים קודמים של מחלת הסוכרת, מחלת עורקים פריפרית קודמת, מחלה קרדיווסקולארית קודמת ותרופות הניתנות במקביל; ואילו המודל השלישי ביצע תקנון שכלל גם מדד מסת הגוף (BMI), רמות כולסטרול, לחץ דם סיסטולי, רמות HbA1C, רמות קריאטינין, רמות אלבומין ועישון. על אף שכל מודל היה לכאורה מקיף ומהימן יותר מקודמיו, הרי שבשל היעדר נתונים כלל מספר הולך וקטן של חולים, ובהתאם מספר הולך וקטן של אירועים (כך במיוחד במודל 3). מאחר והטיפול המומלץ כקו ראשון בסוכרת הינה מונותרפיה ב-Metformin, הסיכונים הושוו לטיפול זה כקבוצת ביקורת.

לדברי החוקרים, 91,521 חולים מתאימים אותרו במאגר הנתונים, עם סך של 2,843,007 ניסיונות של טיפול תרופתי לסוכרת. הגיל הממוצע של החולים היה 65 שנים, המעקב הממוצע אחר כל חולה עמד על 7.1 שנים, והשינויים בנטילת הטיפול התרופתי היו תכופים, על פי תקופת מעקב חציונית של 24 ימים בלבד. הם מוסיפים כי בקרוב לשליש מהחולים (28,812, משמע 31.5%) חסר היה מידע ולפיכך חולים אלו לא נכללו במודל השלישי של ניתוח הנתונים. מודל זה כלל בסך הכל כ-30% מהניסיונות הטיפוליים, מדגישים החוקרים.

החוקרים מצאו כי הן תכשירי Sulphonylurea מהדור הראשון והן אלו מהדור השני היו קשורות בסיכון מוגבר משמעותית לאירוע ראשון של אוטם לבבי, בהשוואה למונותרפיה ב-Metformin. ממצא זה היה מובהק סטטיסטית על פי מודל 1 ו-2, עם יחס סיכון מתוקנן שבין 1.37 (95% CI = 1.15-1.62) ל-1.27 (95% CI = 1.07-1.50) לאלו הראשונות ובין 1.31 (95% CI = 1.21-1.43) ל-1.25 (95% CI = 1.15-1.36) לאלו האחרונות. בעוד שבמודל השלישי (בו כזכור בוצע תקנון לערפלנים רבים יותר) יחס הסיכון היה עדיין גבוה מ-1, הרי שההבדל איבד את מובהקותו הסטטיסטית. לדברי החוקרים, לא נמצא קשר בין Rosiglitazone או Piogliatzone לבין סיכון מוגבר לאוטם לבבי: יחס הסיכון ל-Pioglitazone היה פחות מ-1, אם כי ממצא זה התבסס על מספר קטן של אירועים ולא הגיע לכדי מובהקות סטטיסטית. החוקרים מציינים כי תרופות אחרות וטיפול תרופתי משולב היו קשורים בעליות קטנות בסיכון במודלים 1 ו-2 אולם לא כך במודל השלישי.

בנוסף, נמצא כי כל תכשירי ה-SU היו קשורים בסיכון מוגבר משמעותית לאי ספיקת לב במודלים 1 ו-2, עם סיכון מוגבר יותר עבור אלו מהדור הראשון. עם זאת, החוקרים מדווחים כי מגמה זו לא הייתה מובהקת סטטיסטית בתקנון של מודל 3. בנוסף, Rosiglitazone בלבד לא נמצא כקשור לסיכון מוגבר ל-HF, אם כי מספר האירועים היה קטן. עם זאת, כשניתן כחלק מטיפול תרופתי משולב, נצפה סיכון מוגבר משמעותית (במודל 2 יחס הסיכון עמד על 1.37; 95% CI = 1.06-1.53; במודל 1 יחס הסיכון היה 1.31; 95% CI = 1.09-1.58). טיפול ב-Pioglitazone בשילוב היה קשור בסיכון מוגבר אולם ללא מובהקות סטטיסטית, אם כי גם במקרה זה נרשם מספר קטן בלבד של אירועים.

באשר לסיכון לתמותה כוללת, מציינים החוקרים כי תרופות מקבוצת ה-SU היו קשורות לסיכון מוגבר ומובהק סטטיסטית בכל שלושת המודלים, (עבור דור ראשון יחס הסיכון היה 1.37; 95% CI = 1.11-1.71; עבור דור שני יחס הסיכון היה 1.24; 95% CI = 1.14-1/35). אף אחת מהתרופות או השילובים התרופתיים האחרים לא נקשר לסיכון מוגבר לתמותה כוללת. לבסוף, ביחס להיארעות של שברים בעצמות, תכשירי ה-Glitazone הראו כצפוי קשר לסיכון מוגבר, מוסיפים החוקרים.

החוקרים מסכמים כי ממצאיהם אלו מציעים שלתכשירים מקבוצת ה-Sulphonylurea עלול להיות פרופיל סיכון פחות טוב בהשוואה ל-Metformin. עם זאת, התוצאות אינן מעידות על סיכון מוגבר לאוטם לבבי בעקבות השימוש בתכשירי ה-Glitazones. החוקרים מציעים כי ל-Pioglitazone עשוי להיות פרופיל סיכון טוב יותר מאשר ל-Rosiglitazone, אם כי הם מדגישים שממצא זה מצריך אישור במחקרים נוספים. לדבריהם, יתרונות המחקר בכך שמבוסס על מידע מ’העולם האמיתי’ ובכך שכלל מדגם גדול במיוחד. מאידך, הם מכירים בכך שאין מחקרם זה נטול מגבלות לחלוטין, ומזכירים בהקשר זה את מבנהו התצפיתי, וכן את העובדה שהמודל אשר תקנן למספר הרב ביותר של ערפלנים אפשריים הביא למיעוט של תוצאות בעלות משמעות סטטיסטית מפאת מספר החולים הקטן שבו.

BMJ 2009;339:b4731

לידיעה ב-NeLM

לעיון בהערת עורך מדור סוכרת פרופ’ איתמר רז למחקר זה – נא להקליק כאן