המון תרופות אנטי קרישה אוראליות פוטנציאליות חדשות, שיכולות להפוך לתחליף במקום שימוש בקומדין ואשר יכולות להיות בשימוש כאלטרנטיבה להפרינים או לחומרים אנטי תרומבוטים אחרים, עוברות התקדמות טובה בהתפתחותם, כאשר לפחות שני חומרים נמצאים עכשיו במחקרים שלב 3.

אך מומחים עוקבים בזהירות אחר הנפילה מהתהילה של חומר ראשון כזה, שהתפתח, ximelagatran, אשר הגיע לשוק באירופה, אך נמשך משימוש עקב רעילות לכבד. יתרה מכך, יש כרגע מרכיבים חדשים רבים בהתפתחות, והחוקרים אופטימיים כי הפעם לפחות חומר אחד או שניים יצליחו ויספקו למיליונים של מטופלים, שלוקחים קומדין או שצריכים לקחת קומדין, אפשרות לקבל טיפול הרבה יותר ידידותי למשתמש.

שני חומרים הנמצאים בפיתוח יותר מתקדם הם מעכב פקטור 2a (dabigatran – Boehringer Ingelheim) ומעכב פקטור Xa (rivaroxaban– Bayer and Ortho-McNeil). ישנן חברות נוספות, אשר יש להן מעכבי פקטור Xa זמין אוראלית בשלב של התפתחות קלינית מוקדמת, כולל Bristol-Myers Squibb, Lilly, Yamanouchi ו- DuPont. בנוסף, יש חומרים אחרים עם מנגנונים שונים בצינור כולל TTP889 (TransTech Pharma) ו- odiparcil (SmithKline Beecham), אשר פעיל אוראלית.

חומרים אלה נבדקים בתחילה למניעת תרומבוזיס במטופלים העוברים ניתוח אורתופדי, אך dabigatran ו- rivaroxaban מתחילים עכשיו מחקרים בשלבים מתקדמים למניעת שבץ במטופלים עם פרפור עליות (כתחליף לקומדין) ובטיפול בסינדרום קורונרי חד. החוקרים בתחום אופטימיים, שחומרים אלה יהפכו לאלטרנטיבה קלה יותר לשימוש ל- warfarin.

Rivaroxaban בניתוח אורטופדי

מידע שלב 2 האחרון בנוגע ל- rivaroxaban במטופלים העוברים ניתוח אורטופדי פורסם במהדורת נובמבר של Circulation. המחקר השווה מגוון מינונים אוראליים של rivaroxaban עם enoxaparin תת עורי ב-873 מטופלים, שעברו ניתוח אלקטיבי להחלפת מפרק הירך. תרופות המחקר ניתנו ל-5 עד 9 ימים לאחר הניתוח.

תוצאות המחקר לא הראו קשר מנה תגובה עבור rivaroxaban במונחים של יעילות, שהחוקרים הסבירו על ידי יעילות הגבוהה מהמצופה המושגת בקבוצות המינון הנמוך. אך במחקר הופיע קשר מנה תגובה משמעותי במונחים של דימום.

החוקרים סיכמו כי rivaroxaban הראה יעילות ובטיחות הדומה ל- enoxaparinעבור מניעת תרומבוזות לאחר ניתוח להחלפת מפרק הירך, עם נוחות של מינון אוראלי פעם ביום וללא הצורך בניטור הקרישה. כשנשקלו בטיחות ויעילות, התוצאות מציעות כי 10 mg של rivaroxaban פעם ביום צריך להיחקר במחקר שלב 3.

לדברי החוקרים, המידע החדש מראה כי אנחנו צעד נוסף קרובים יותר למציאות קלינית של טיפול אנטי קרישה אוראלי פעם ביום, שלא קשור למגבלות של הטיפולים הסטנדרטיים הנוכחיים, כגון ניטור קבוע ומתן על ידי זריקה.

שלב 3 נמצא כעת בדרך

בהתבסס על מידע זה ועל מידע שלב 2 אחר, מתחילים כיום מחקרים שלב 3 עם rivaroxaban במינון של 10 mg פעם ביום. מטרת המחקר הראשון RECORD היא למנוע VTE (תרומבו אמבולי ורידי) לאחר ניתוח אורתופדי אלקטיבי גדול. מחקר שלב 3 גדול נוסף ROCKET, של rivaroxaban כטיפול במטופלים עם פרפור עליות גם מתוכנן כעת.

הפניית מוקד ההתעניינות לאפקטים על הכבד

Ximelagatran,  שהיה אמור להחליף את קומדין, לא קיבל אישור בארצות הברית והוסר מהשוק באירופה תוך זמן קצר, לאחר הפצתו בשל רעילות לכבד, כך שרעילות לכבד היא מוקד התעניינות חדש בחומרים אנטי קרישה אוראליים חדשים הנמצאים בהתפתחות. במחקר שלב 2 הנוכחי של

Rivaroxaban,  שדווח ב- Circulation, השכיחות של רמות גבוהות של אמינוטרנספרזות לאחר חשיפה לטווח קצר ל- Rivaroxabanלא עלתה על זה, שהופיעה בטיפול ב- enoxaparin. יש לציין כי הופיע אפקט לא רצוי על בדיקות תפקודי הכבד בשני מטופלים, שקיבלו Rivaroxaban, למטופל אחד הייתה עליה ברמת ALT (alanine aminotransferase) ובבילירובין מוקדם במהלך הטיפול ולמטופל אחר הייתה עליה ב-ALT, שהמשיכה במהלך המעקב.

לאף אחד מהמטופלים לא היה סימפטומים קליניים המציעים על פגיעה בתפקוד הכבד, בנוסף, אי אפשר לקבוע מסקנות מוחלטות בכדי להסביר את הסיבות לעליה באנזימי הכבד ויש צורך במחקרים נוספים על מנת לקבוע אם יש קשר לטיפול ב- Rivaroxaban.

שוק עצום

יש תמריץ ברור עבור חברות המפתחות את התרופות הללו והוא השגת השוק העצום הכולל מטופלים רבים, שיכולים להרוויח מטיפול אנטי קרישה אוראלי ללא הדאגות והחוסר נוחות של ניטור. יש מיליונים של מטופלים הלוקחים קומדין, שיעדיפו לא לעבור ניטור ויש מספר משמעותי נוסף של מטופלים, שצריכים לקחת קומדין, אך לא לוקחים כי הם לא יכולים להתמודד עם הניטור הכרוך בכך. אינדיקציות נוספות לטיפול בקומדין כוללות מטופלים עם פרפור עליות ומטופלים עם סינדרום קורונרי חד, כך שהצורך לתרופה פשוטה אוראלית ובטוחה הוא עצום.

האם dabigatran יגיע לשם קודם ?

חומר אחר הנמצא במחקר שלב 3, dabigatran, קצת יותר קרוב לשוק בהשוואה ל- Rivaroxaban, כאשר מחקרי שלב 3 שלו בקרב מטופלים, שעברו ניתוח אורתופדי, קרובים לסיום ומחקרים שלב 3 בקרב מטופלים עם פרפור עליות כבר בדרך. Dabigatran שייך לאותה קבוצה כמו Ximelagatran, כך שהוא יעבור בדיקה אפילו יותר זהירה ביחס לרעילות לכבד.

לדברי החוקרים, תרופות אלה נראות מאוד מבטיחות, הם יכולות להיות בשימוש במגוון רחב של מצבים, כגון מצבי תרומבוזיס עורקי וורידי כתחליף לטיפול בקומדין המשמש לטיפול כרוני, ובמקום הפרין במצבים חדים, כך שהשוק הינו עצום. אם התרופות האלה לא ידרשו ניטור וטיטרציה של מינון, שנראה כאילו הן יצליחו בכך, הם יעשו מהפכה בתחום הרפואה. ככל הנראה מספר המטופלים, שמקבלים טיפול זה יעלה בלפחות 15-20%.

ל- dabigatran ול- Rivaroxabanיש מטרות שונות בקסקדת הקרישה, ולא ברור אם מעכבי פקטור Xa יהיו טובים יותר ממעכבי פקטור 2a או ההיפך. על מנת לדעת, יש לחכות לראות את התוצאות של מחקרי שלב 3.

לא היה ברור אם הרעילות לכבד הקשורה לטיפול ב- Ximelagatranהיא תלוית class אפקט או לא. עדיין לא ברור מה גרם לרעילות בכבד הקשורה עם חומר זה ומה המנגנון הגרם לכך. על כן לעמוד עם המשמר בנוגע לתרופות דומות אחרות. ניתן ללמוד הרבה מ- Ximelagatran, כגון העובדה שיש לשים לב לרעילות שלא רק קשורה למטרה וצריך אלפי מטופלים כדי להראות זאת. אך בהתבסס על כמות המאמץ המושקע בפיתוח חומרים אלה ובכמויות הגדולות של התרופות הנמצאות כרגע במחקרים קליניים, סביר מאוד שימצא תחליף לקומדין בעתיד הלא רחוק.

Circulation 2006; 114:2374-2381

Circulation 2006; 114:2313-2316

לידיעה במדסקייפ