קרוב ל-80-90% מחולי ה-CML בתחילת השלב הכרוני של המחלה משיגים תגובה ציטוגנטית מלאה כאשר מטופלים ע”י imatinib. במעקב חציוני של 5 שנים, כ-6% מהחולים בלבד מתקדמים או עוברים לשלב הבלסטי, וההישרדות הכוללת היא 95%.

אולם, חלק מהחולים מראים עמידות לטיפול ב-imatinib. המנגנון השכיח ביותר לעמידות הוא מוטאציות נקודתיות באזור הגן ל-Bcr-Abl kinase, המזוהות ב-30-50% ממקרי העמידות. עד כה דווחו מעל 40 מוטאציות שונות, בעלות עמידות משתנה.

מנגנונים אחרים לעמידות כוללים מנגנונים התלויים / לא תלויים ב-BCR-ABL. לכן, ישנו עניין בפיתוח תרופות/אסטרטגיות חדשות על מנת להתגבר על העמידות או למנוע אותה. גישות שונות פותחו והפיקו תגובות קליניות משמעותיות. להלן מוצגת סקירה שלהן.

Imatinib–  מינון סטנדרטי של Imatinib בחולים בשלב הכרוני הוא 400 מ”ג/יום. אולם, בתחילת השלב הראשון במחקר, לא זוהתה הגבלת מינון מבחינת רעילות במינון של עד 1000 מ”ג/יום ולא זוהה מינון נסבל מקסימאלי. בנוסף, נראתה קורולציה בין המינון והתגובה, כאשר מרבית התגובות הושגו במינון של 300 מ”ג/יום ומעלה. כמו כן, קרוב ל-40% מהחולים בשלב הכרוני שלא הגיבו לטיפול במינון הסטנדרטי, עשויים להגיב כאשר מעלים את המינון ל-800 מ”ג/יום.

בהתחלת טיפול במינונים גבוהים, מעל 90% מהחולים השיגו תגובה ציטוגנטית מלאה, וכ-25% הגיעו לרמות בלתי ניתנות לזיהוי של Bcr-Abl ב-PCR. בנוסף, טיפול במינון גבוה מביא לתגובה משמעותית מהר יותר. מינונים גבוהים נראים כנסבלים היטב, ומעל 80% מהחולים המשיכו לקבל מינון גבוה לאחר 12 חודשי טיפול.

על-אף שהתוצאות נראות מעודדות ועדיפות על פני הטיפול במינון הסטנדרטי, לא בוצעה השוואה ישירה שתאשר זאת. מניסיונם של החוקרים, טיפול במינון גבוה מביא לתוצאות טובות יותר מאלה שהושגו בעבר ע”י המינון הסטנדרטי (91% לעומת 78%, 0.03=P). שיעור התגובה המולקולרית הגבוהה/מלאה היה אף הוא גבוה יותר משמעותית בקבוצה שטופלה במינון גבוה. וחשוב מכל, נצפה יתרון במינון גבוה מבחינת הישרדות ומבחינת טרנספורמציה לשלב הבלסטי.

טיפול בדיכוי מח-עצם- במהלך הטיפול ב- Imatinibובמעכבי טירוזין-קינאז אחרים, 30-50% מהחולים מפתחים אנמיה מדרגה 3 או 4, טרומבוציטופניה או נויטרופניה. ציטופניות מתרחשות לרוב במהלך 2-3 החודשים הראשונים לטיפול, ובמקרים רבים אינן מופיעות. דיכוי מוקדם זה של מח העצם מנוהל ע”י טיפול זמני, תוך הפסקת הטיפול, כאשר יש נויטרופניה או טרומבוציטופניה מעל דרגה 3. לאחר שמח העצם מתאושש, מתחילים מחדש את הטיפול במינון זהה כאשר הספירות משתפרות תוך שבועיים, ובמינון נמוך יותר כאשר הן משתפרות לאחר זמן ארוך יותר.

הטיפול ע”י Filgrastim (G-CSF) דווח כמשפר את הנויטרופניה, תוך המשך טיפול ב- imatinib ולעיתים קרובות הביא לשיפור בתגובה לטיפול. בחולים עם טרומבוציטופניה, מינון נמוך של אינטרלוקין 11 דווח כמשפר את ספירת הטסיות, תוך המשך טיפול. Erythropoietin ו- darbepoetin דווחו אף הם כמשפרי אנמיה הקשורה בטיפול ע”י טירוזין קינאז. כל פקטורי הגדילה הללו נמצאים בשימוש ניסיוני, ונבדקים בימים אלו במחקרים שונים.

מעכבי טירוזין-קינאז חדשים – מעכבי טירוזין קינאז פוטנטים יותר נמצאים בפיתוח. לפחות ארבעה מהם כבר נחקרים: nilotinib, dasatinib, SKI-606 ו- INNO-406.

Nilotinib–  פותח על בסיס imatinib, ע”י החלפת טבעת ה- N-methylpiperazine, והראה פוטנטיות גבוהה פי 30 בהשוואה ל- imatinibכנגד BCR-ABL בתנאי מעבדה, תוך שמירה על פעילות דומה כנגד קינאזות אחרות. בדומה ל- imatinib, הוא נקשר לקונפיגורציה הלא פעילה של BCR-ABL, ומעכב את פעילות הקינאז במרבית המוטאציות של BCR-ABL שנבדקו, למעט T315I.

דווח על מחקר שבו חולי CML בשלבים שונים של המחלה, שנכשלו בטיפול עם imatinib טופלו ע”י nilotinib. פעילות קלינית משמעותית זוהתה בכל שלבי המחלה, עם שיעורי תגובה המטולוגית של 50-80%, ושיעורי תגובה ציטוגנטית של 20-50%. תגובות נצפו ברוב החולים הנושאים מוטאציה של BCR-ABL. המינון המקסימאלי הנסבל היה 400 מ”ג פעמיים ביום, כאשר הרעילות למח העצם והעלייה ברמות בילירובין הם שהכריעו בנושא הגבלת המינון. 14 מחקרים נוספים אישרו את שיעורי התגובה הגבוהים ואת פרופיל הרעילות העדיף של nilotinib לאחר כישלון טיפול ב- imatinib.

בהתבסס על ניסיון זה, הוחל במחקר שבדק את nilotinib, כטיפול קו ראשון בחולי CML בתחילת השלב הכרוני, במטרה לשפר את התגובה המולקולרית ולהשיג תגובות מוקדמות יותר. נתונים ראשוניים אודות 13 חולים שטופלו כך, מצביעים על פוטנטיות גבוהה יותר, שבאה לידי ביטוי בתגובות טובות יותר. 93% מהחולים השיגו תגובה ציטוגנטית מלאה לאחר 3 חודשי טיפול בלבד, ו-100% לאחר 6 חודשים.

Dasatinib– מעכב כפול של Src ו- Ablkinase. שפעול Src עשוי לשחק תפקיד בהתפתחותם של גידולים רבים. Dasatinib אינו קשור מבנית ל- imatinib, אך הוא פוטנטי פי 100-300 יותר ממעכבי Bcr-Abl kinase. Dasatinib נקשר הן לקונפיגורציה הפעילה והן לקונפירציה הלא פעילה של Bcr-Abl. התרופה מייצרת עיכוב משמעותי של פעילות הקינאז בתאים המכילים wild-type Bcr-Abl וכן Bcr-Abl מוטנטיים.

מחקרים שבדקו טיפול ב- Dasatinib במינון של 15-180 מ”ג/יום במתן פומי, הראו 93% תגובה המטולוגית מלאה ו-35% תגובה ציטוגנטית מלאה בחולים בשלב הכרוני. בשלב המואץ של המחלה, תגובה המטולוגית הושגה ב-81%, ותגובה ציטוגנטית ב-36%. בשלב הבלסטי, תגובה המטולוגית הושגה ב-61%, ותגובה ציטוגנטית ב-52%. תגובות נצפו בחולים עם מגוון רחב של מוטאציות.

מחקרים נוספים אישרו את הפעילות המשמעותית של dasatinib עם פרופיל רעילות מעודד. תוצאות המחקרים הללו הובילו לאישור dasatinib בחולי CML בכל שלבי המחלה לאחר כישלון imatinib, וכן בחולי acute lymphoblastic leukemia עם כרומוזום פילדלפיה.

בהתבסס על תוצאות אלה, החלו מחקר בחולי CML בשלב הכרוני, במטרה לבדור את יעילותו של dasatinib כטיפול קו ראשון. תוצאות ראשוניות של 27 חולים מראות, כי קרוב ל-80% מהחולים השיגו תגובה ציטוגנטית מלאה לאחר 3 חודשי טיפול, תוצאות טובות יותר מאלה של imatinib.

SKI-606 – זהו מעכב Src/Abl kinase נוסף, הזמין במתן פומי. מחקרים הראו כי בתנאי מעבדה SKI-606 הוא פוטנטי פי 200~ יותר מ- imatinib כמעכב פוספורילציה של Bcr-Abl.בנוסף, תאים שהציגו מוטאציות עמידות ל- imatinib היו רגישים לטיפול ב- SKI-606. בניגוד לכל הקודמים, SKI-606 אינו מעכב משמעותית את c-kit ואת PDGFR. סלקטיביות זאת עשויה להביא לפרופיל בטיחות טוב יותר מבחינת תופעות לוואי כגון תפליט פלאורלי שיוחס ל- PDGFR.

מחקר שמתנהל בימים אלו מעריך את הבטיחות ואת היעילות של SKI-606 בחולי CML, שנכשלו בטיפול ב- imatinib. תוצאות ראשוניות מראות כי לתרופה פעילות משמעותית עם פרופיל בטיחות מבטיח. מספר חולים הגיעו לתגובה ציטוגנטית מלאה לאחר 3 חודשים בלבד מתחילת הטיפול, עם סבילות טובה, כאשר לא נצפו מקרי תפליט פלאורלי.

INNO-406 – מעכב נוסף של משפחות הקינאזות Abl ו- Src. פוטנטי פי 25-55 יחסית ל- imatinib כנגד לויקמיות חיוביות ל- BCR-ABL וכנגד תאי BaF3 המבטאים ביתר wild-type BCR-ABL. במודל של בעלי חיים INNO-406 הוא פוטנטי פי 10 לפחות מ- imatinib, ומאריך הישרדות בעכברים עם לויקמיות חיוביות ל- BCR-ABL. בנוסף, הוא נמצא יעיל כנגד מוטאציות העמידות לטיפול ב- imatinib.

מחקר המתקיים בימים אלו בוחן את השימוש ב- INNO-406בחולים שנכשלו בטיפול ב- imatinib. עד כה לא נצפתה הגבלת מינון עקב רעילות.

MK-0457 – מעכב פוטנטי של קינאזות מרובות, עם פעילות כנגד aurora kinases. היתרון שלו הוא בעיכוב Bcr-Abl, אך בייחוד ביכולתו לעכב את המוטאציה T315I. תכונה טובה נוספת שלו היא יכולתו לעכב את JAK-2, גם בנוכחות המוטאציה V617F, האופיינית לחולי פוליציטמיה ורה ולמחלות מיאלופרוליפרטיביות נוספות. מחקר phase I של MK-0457 מבוצע כעת, ותוצאות ראשוניות הראו תגובות בחלק מחולי CML שכשלו בטיפול עם imatinib והיו עם מוטאציה מסוג T315I, ובחולים עם מחלות מיאלופרוליפרטיביות עם מוטאציה ב- JAK-2.

Homoharringtonine (HHT)–  נמצא יעיל בחולי CML כתרופה יחידה או בשילוב. עשוי להיות בעל השפעה אדיטיבית או סינרגיסטית עם imatinib. מחקר שבדק את פעילותו כלל 10 חולי CML, שהשיגו תגובה ציטוגנטית עם imatinib אך הגיעו לפלאטו ברמות התעתיקים. HTT ניתן בנוסף ל- imatinibלמשך 5 ימים מידי 28 יום. שבעה חולים הראו ירידה ברמות משמעותיות בתעתיקי Bcr-Abl . שני חולים שהיו ללא תגובה ציטוגנטית מלאה  בתחילת הטיפול, הפכו לשליליים ב-100%.

בחולי CML בשלב הכרוני, שנכשלו בטיפול עם imatinib, כל חמשת החולים השיגו תגובה המטולוגית מלאה, ו-3 השיגו תגובה ציטוגנטית.  חולי CML בכל שלב של המחלה שנכשלו בטיפול עם imatinib קיבלו טיפול IV ע”י HHT בשילוב עם imatinib. תוצאות ראשוניות מ-13 חולים הראו התגובות הושגו בנוכחות מוטאציות. כצפוי, הופיע דיכוי זמני של מח העצם, אך עד כה נראתה רעילות אקסטרא-מדולרית מינימאלית.

חיסונים וצורות אחרות של אימונותרפיה- מודולציה אימונית עשויה להיות אחראית בחלקה לתוצאות הטובות המושגות עם IFN-α. אנטיגנים שונים יכולים לשמש בחיסונים עבור CML. אחת השיטות היא להשתמש באנטיגן הספציפי לגידול. איחוי Bcr-Abl יוצא רצף חומצות אמינו הקיים בתאים לויקמיים בלבד. פפטידים קצרים שיוצרו מתוך אזור האיחוי נבדקו.

במסגרת אחד המחקרים, 14 חולים קיבלו תערובת של 6 פפטידים: ארבעה חולים הראו ירידה בתאים החיוביים ל- Ph בהמשך טיפול ע”י  IFN-α או imatinib, ו-3 חולים שטופלו בשל הישנות מולקולרית לאחר השתלת תאי גזע השיגו תגובה מולקולרית מלאה חולפת.

פפטיד אחר ששימש לסטימולציה אימונית הוא PR1, שנגזר מפרוטאינז 3 ומוצג דרך HLA-A2.1 . פרוטאינז 3 מתבטא בתאים מיאלואידים במהלך ההבשלה התקינה של נויטרופילים, ומבוטא ביתר בממאירויות מיאלואידיות. תאי T ציטוטוקסיים ספציפיים ל-PR1 מעכבים יצירת מושבות דרך HLA. תאים אלה מזוהים במרבית חולי CML שהגיבו ל- IFN-α או להשתלת תאי גזע אלוגנאית. באחד המחקרים, 10 חולי CML שטופלו ע”י PR1 השיגו תגובה ציטוגנטית, ו-3 הראו שיפור ציטוגנטי.

תאי T ציטוטוקסיים עשויים להיות חשובים במיוחד ביצירת תגובה אימונית המסוגלת לחסל לויקמיה שיורית.

הערת העורך: עתיד הטיפול בהמטו-אונקולוגיה טמון בפיתוח תרופות מכווננות דהיינו תרופות ביולוגיות אשר אמורות להיות ייחודיות לתאים הסרטניים של כל מחלה ומחלה ולהשרות מוות תאי של התאים החולים בלבד, ללא פגיעה ברקמות הבריאות.

פריצת הדרך הראשונה עם התרומה החשובה ביותר בתחום טיפול חדשני זה היתה במחלת הלאוקמיה המיאלואידית הכרונית.

הנקודה הישראלית- המחקר והפיתוח מבוססים על עקרונות המחקר של החוקרים צ’חנובר והרשקו- מהטכניון, זוכי פרס נובל לרפואה, בתחום זה.

במחלה זו לראשונה, חוקרים הצליחו לפתח תרופה ביולוגית אשר מתחברת לתאי הלאוקמיה ו”מחזירה אותם בתשובה” דהיינו, משיבה להם את התוכנה של המוות התאי המתוכנן (אפופטוזיס) כפי שמצוי בתאים נורמליים. מאז הכנסתה לשימוש של התרופה אימטיניב, החולים בלאוקמיה מיאלואידית כרונית זוכים לטיפול מצויין עם איכות חיים טובה, ורובם לא נזקקים לטיפולים חלופיים קשים.

באשר לתופעות הלוואי של דיכוי מח עצם, מדובר בתופעה נדירה ביותר שניתנת לטיפול באופן פשוט יחסית.

לאור ההצלחה של התרופה, ישנן כבר בפיתוח תרופות נוספות במנגנון דומה אשר אמורות להיות עוד יותר יעילות, כפי שמופיע בסקירה.

יתרה מכך, על בסיס הניסיון וההצלחה בלאוקמיה מיאלואידית כרונית יש כבר תרופות ראשוניות במנגנון דומה במחלות אחרות כמו סרטן הריאה וסרטן הכליות.

זרוע אחרת במלחמה בסרטן היא באמצעות פיתוח טיפולים חיסוניים. זהו תחום חשוב ביותר שאמור להיות מיושם בעתיד גם למניעה, ואנו נמצאים בשלבים ראשוניים של מחקר ופיתוח.

לסיכום, הסקירה שלפנינו מסכמת צעדים חשובים ביותר בפיתוח טיפולים חכמים למחלות קשות.

Leukemia insight newsletter, Volume 11, No. 2 Fall 2006