בדיקה לזיהוי הביטוי של האנזים HAAH, עשויה לסייע בניבוי החולים שיגיבו לטיפול Glivec (Imatinib), ואלו שלא יגיבו לטיפול. יש חשיבות רבה לאיתור מוקדם של החולים הצפויים להגיב לטיפול ב-Glivec , והחולים שלא יגיבו לטיפול. מחקר חדש מצא כי תאים שעיכבו את ביטוי HAAH בצורה ניכרת בעקבות טיפול ב-Glivec במעבדה, העידו כי אותם חולים צפויים להגיב היטב ל-Glivec , בעוד שבתאים בהם היה עיכוב של 10% בלבד בביטוי HAAH, העידו כי אותם חולים אינם צפויים להגיב היטב לטיפול התרופתי.
מהמחקר הרטרוספקטיבי עולה כי HAAH (Human Aspartyl (Asparginyl) Beta-Hydroxylase), הוא כלי מתאים לקביעת הסיכןיים לתגובה לטיפול ב-Glivec , בחולי CML (Chronic Myelogenous Leukaemia).
מקור CML בטרנסלוקציה כרומוזומלית, המביאה לכרומזום 22 מקוצר כרומוזום פילדלפיה. שינוי זה מביא לאיחוי של הגנים BCR ו-ABL, ליצירת חלבון כימרי, עם פעילות לא-מבוקרת של Tyrosine Kinase (TK).
Glivec הוא מעכב TK פוטנטי וסלקטיבי, המשמש כטיפול קו ראשון ב-CML, במרבית המטופלים (70% ומעלה), הטיפול מלווה בתגובה המטולוגית מלאה (CHR = Complete Hematological Response), תגובה ציטוגנטית מג’ורית (Major Cytogenetic Response MCR), ותגובה ציטוגנית מלאה (Complete Cytogenetic Response CCR). עם זאת, מוטאציות ב-BCR-ABL, אמפליפיקציה של הגנום, אנאפולואידיות ומעורבות של קינאזות אחרות, דוגמאת Src Kinases, עלולים להוביל לתנגודת ל-Glivec .
מסיבה זו חשוב לקבוע אילו חולים צפויים לפתח תנגודת לפני התחלת הטיפול, בכדי לבחור טיפול אחר. מטרת המחקר היתה לפתח מבחן מעבדתי מהימן, לניבוי התגובה ל-Glivec לפני התחלת הטיפול.
החוקרים שיערו כי האנזים HAAH, המעורב במודיפיקציה של החלבונים לאחר תירגומם, ומתבטא במצב תקין ברמות נמוכות, עשוי לשמש מדד מתאים. HAAH הוא ביומרקר ספציפי מאוד לסרטן, עם ביטוי-יתר על פני שטח תאי סרטן.
השוואת רמות ביטוי mRNA של HAAH בין תורמים בריאים וחולי CML העלתה עליה יחסית משמעותית בביטוי HAAH (1.14 ל-4.84, p<0.0001). בעוד שהבדל של פי 4 עשוי לתרום לניטור מצב CML, החוקרים התמקדו בשאלה אם HAAH עשוי לשמש כלי לקביעת סיכוי התגובה לטיפול ב-Glivec .
לשם כך, נאספו דגימות דם מ-42 חולים עם CML לפני התחלת הטיפול ובמהלך הטיפול ב-Glivec . את הלויקוציטים בודדו ותירבתו במשך 24-48 שעות במדיום RPMI, בהעדר ובנוכחות Glivec , בריכוז שהתאים למינון הנורמלי של 400 מיקרוגרם ביום.
לאחר מיצוי mRNA ו-Reverse Transcription ל-cDNA, רמות הטרנסקריפט של HAAH, BCR-ABL ו-B2M נקבעו באמצעות בדיקת PCR. ביטוי HAAH מחולי CML התחלק לשתי קטגוריות ב-29 דגימות נמצא כי Glivec הביא לירידה בביטוי HAAH, עם ביטוי ממוצע של 42.7, ב-13 דגימות זוהתה תנגודת לטיפול ב-Glivec , עם ביטוי מוגבר של 90.9 (p<0.0001).
הטיפול הקצר לא השפיע על ביטוי BCR-ABL. כמו כן, לא נמצאה קורלציה בין ביטוי Ki67, מרקר לפרוליפרציה של תאים, ובין תגובתיות ל-Glivec .
לסיכום, מהמצאים עולה כי בחולים המגיבים לטיפול, עם ירידה של 60% בביטוי HAAH בעקבות טיפול ב-Glivec בלויקוציטים שלהם, טיפול של חודשיים העלה את שיעור CHR בכל 29 החולים, עם שיעורי MCR ו-CCR לאחר 9 חודשים של 23 ו-15 חולים, בהתאמה.
מנגד, בדגימות בהן היה עיכוב של 10% בלבד (חולים עם ביטוי מוגבר של HAAH), זוהתה תנגודת ראשונית לטיפול בשלושה חולים, וביתר 10 החולים זוהתה תנגודת משנית. החוקרים התייחסו למספר הגדול יחסית של מטופלים שלא-הגיבו לטיפול (31%). לדבריהם, במחקר לא השתתפו רק חולים לפני טיפול ב-Glivec , אלא נכללו גם חולים שטופלו בעבר ב-Glivec אך לא הגיבו היטב לטיפול הקודם.
לכן, החוקרים סבורים כי HAAH הוא כלי מתאים לקביעת סיכוי התגובה לטיפול ב-Glivec .
e-Med Tools
קצר קולע וממוקד
e-Med סמינרים
אי-מד תחקירים
Medscape Tools
Journal Club
מרכזי מידע ושירות
Facebook
מידע למפרסם
מאגר תרופות
מאגר אנשי המקצוע
אינדקס שימושי
חדשות משה"ב
eMed HealthClub
מחקרים קליניים
השאירו תגובה
רוצה להצטרף לדיון?תרגישו חופשי לתרום!