מידע נוסף על הקרדיוטוקסיות של מעכבי COX2 (cyclooxygenase-2) ו-NSAIDS                (nonsteroidal anti-inflammatory drugs) עולה מ-2 מחקרים, שפורסמו במהדורת ספטמבר של JAMA.

במאמר, שליווה את שני המחקרים, שפורסמו ב-JAMA, ד”ר גראהם מה-FDA קיבל בברכה את שני המחקרים ואמר, שהם מספקים בהירות על נושא, שנשלט על ידי מידע מוטעה יותר מאשר על ידי היגיון.

מאמר נוסף פורסם במהדורת ספטמבר של Circulation התמקד על הקרדיוטוקסיות של celecoxib. המאמר הציע, שתופעות לוואי קרדיאליות הן צד במתן celecoxib והן קשורות אליו בקשר מנה-תגובה.

ביחד עם פרסומים אלה ה-FDA הוציא אזהרה, שיידעה את הצרכנים ואת אנשי מקצוע הרפואה בנוגע לכך, שלקיחת ibuprofen עבור הקלה על כאב, יכולה להפריע ליתרונות של Aspirin הנלקח להגן מפני מחלת לב. ה-FDA הציע ששתי תרופות אלה יילקחו בזמנים נפרדים בכדי להימנע מאינטראקציה זו.

אפקטים של Diclofenac, Indomethacin ו- Meloxicam

מאמר, שפורסם ב-JAMA, היה מורכב מסקירה סיסטמטית של מחקרים, שהתמקדו באפקט הקרדיווסקולרי של COX2 סלקטיבי ושל NSAIDS לא סלקטיביים. התוצאות הראו, שהסיכון הקרדיווסקולרי עלה עם שימוש ב- Diclofenac, Indomethacin, Meloxicamוב- rofecoxib. Naproxen לא הגן על הלב, כפי שהוצע במחקרים, שנערכו בעבר, אלא נראה שהיה לו אפקט נייטראלי, והתוצאות עם ibuprofen היו לא חד משמעיות.

החוקרים סיכמו כי המחקר שלהם מאשר ממצאים של מחקרים רנדומאליים בנוגע לסיכון לאירועים קרדיווסקולרים עם טיפול ב- rofecoxib, שהשימוש ב- celecoxib במינונים הנמצאים בשימוש הרחב אינו מעלה את הסיכון. התוצאות סותרות את הטענות של אפקט מגן שיש ל- Naproxen והן מעלות שאלות רציניות בנוגע לבטיחות של Diclofenac (תרופה ישנה יותר).

אפקטים כלייתים ופרו-אריתמים בטיפול ב- rofecoxib

מחקר שני, שפורסם במהדורה הנוכחית של JAMA, התמקד באפקטים הכלייתים והפרו-אריתמים של מעכבי COX2. החוקרים ניתחו מידע מ-114 מחקרים, שבהם השתתפו 116,094 נבדקים, שהראו שטיפול ב- rofecoxib קשור לסיכון גבוה לבצקת פריפרית, ליתר לחץ דם ולפגם בתפקוד הכלייתי במינונים גבוהים ונמוכים. גם הסיכון לאריתמיות קרדיאליות עלה עם הטיפול ב- rofecoxib, אך לא נראו לא אפקטים כלייתים ולא אפקטים פרו-אריתמים בשימוש במעכבי COX2 אחרים כגון : celecoxib, valdecoxib או etoricoxib.

החוקרים הצביעו על כך, שהתוצאות שלהן גם מציעות, שגישה של מטה-אנליזה של זמן מצטבר עבור בדיקת המידע הזמין בנוגע לבטיחות, תעזור להבהיר תופעות לוואי מספר שנים מוקדם יותר לעומת המחקר הנוכחי.

סקירה סיסטמית של מחקרים תצפיתיים

בסקירה נכללו 17 מחקרי מקרה ביקורת ו-6 מחקרים קוהורט, כאשר 13 התמקדו על מעכבי COX2, 23 התמקדו על NSAIDS ו-13 מחקרים התמקדו על שתי קבוצות התרופות. החוקרים מצאו כי סיכון של אירועים קרדיווסקולריים קשור למינון (בעיקר MI) בטיפול ב- rofecoxib. הסיכון הקשור למינון נראה בחודש הראשון של הטיפול. בניגוד לכך לא נמצא סיכון מוגבר בטיפול ב- celecoxib במינונים סביב 200 mg ליום, למרות שהחוקרים ציינו כי המידע לא שלל סיכון מוגבר עם מינונים גבוהים, כך שהמידע הרנדומאלי רק הראה סיכון גבוה עם מינונים יומיים של  celecoxib של 400 mg ומעלה.

בקרב תרופות לא סלקטיביות ישנות יותר, ל- Diclofenac היה סיכון הכי גבוה, שהופיע כבר בשימוש במינונים נפוצים. Meloxicam  הראה סיכון יחסי מוגבר, אך זה היה בעיקר הודות לתוצאות של מחקר יחיד ואי אפשר להסיק מסקנות מוחלטות עקב כך. יש לציין כי Meloxicam  החליף את celecoxib ו- rofecoxib במספר שווקים, אך תוצאות אלה יכולות להצביע על כך, שהוא אינו שונה מתרופות אחרות הסלקטיביות ל-COX2 במונחים של רעילות קרדיאלית. כמו כן, במחקר נמצא עליה בסיכון לאירועים קרדיווסקולרים בטיפול ב-  Indomethacin, דבר שאינו מוסבר בקלות היות וזוהי אינה תרופה השייכת למעכבי COX2 הסלקטיביים. השימוש ב- Indomethacin אינו מומלץ היות ויש לו רעילות במערכת העצבים המרכזית ובמערכת העיכול. מחקר זה מספק סיבה נוספת לכך שאין להשתמש בתרופה זו.

מידע נוסף על celecoxib ממחקר אדנומה קולו-רקטלית

מידע נוסף על הבטיחות הקרדיווסקולרית של celecoxib פורסם בעבר. מחקרי APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) ו- PreSAP (Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps) פורסמו במהדורת אוגוסט של New England Journal of Medicine. המחקרים חקרו את celecoxib כטיפול באדנומה קולו-רקטלית. הבטיחות הקרדיווסקולרית של התרופה בשני מחקרים אלה נבדקה גם במאמר, שפורסם במהדורת ספטמבר של Circulation.

המאמר, שפורסם ב- Circulation, כלל הערכה יותר מפורטת על האפקטים על לחץ הדם. כמו כן, הוא כלל אנליזה משולבת, שהראתה שיכול להיות קשר מנה- תגובה עם עליה בשלבים בסיכון / באירועים בין מינונים של 400 פעם ביום, 200 פעמיים ביום ו-400 פעמיים ביום. עליה זו בסיכון התאימה למידע בנוגע ללחץ דם. הטרנד עבור עליה הקשורה למינון באירועים קרדיווסקולריים ובלחץ הדם, העלתה את האפשרות, שמינונים נמוכים יותר או אינטרוולים אחרים בין התרופות יכולים להיות קשורים עם סיכון קרדיווסקולרי נמוך יותר.

בחינת התוצאות

ד”ר גראהם ציין במאמר מערכת, שפורסם ב-JAMA, כי למרות שהסיכון היחסי של טיפול ב- ibuprofen בסקירה של המחקרים התצפיתיים לא היה גבוה משמעותית וסטטיסטית בהשוואה לזה של naproxen, הגבול הנמוך שלו של רווח בר סמך 95% הגיע ל-1, דבר שהוא פחות ממרגיע.

ד”ר גראהם הוסיף את הנקודות הבאות בנוגע לשימוש במעכבי COX2 וב-NSAIDS:

1)     Rofecoxib מעלה את הסיכון ל-MI אקוטי במינונים נמוכים וגבוהים. הסיכון מתחיל מוקדם במהלך הטיפול, כנראה עם לקיחת המנה הראשונה. אין תקופה התחלתית של 18 חודש של הגנה מפני הסיכון.

2)     Celecoxib גם מעלה את הסיכון במינונים גבוהים יותר מ-200 mg ביום. במינונים נמוכים יותר הסיכון הפוטנציאלי פחות ברור.

3)     מספר NSAIDS אחרים מעלים את הסיכון  כולל diclofenac, meloxicam, indomethacin וככל הנראה גם ibuprofen.

4)     מטה אנליזה של מחקרים קליניים רנדומאליים ומחקרים תצפיתיים הסכימה ש- naproxen נייטראלי עבור הסיכון ל-MI.

ד”ר גראהם מייעץ לרוב חולי הארתריטיס, שדורשים טיפול כרוני להקלה על הכאב, ש- naproxen הוא הבחירה הכי בטוחה מכלל קבוצת NSAIDS בכל הקשור לנקודת המבט הקרדיווסקולרי. עבור חולים הנמצאים בסיכון גבוה לסיבוכים במערכת העיכול הקשורים לטיפול ב-NSAIDS, שילוב של naproxen ומעכבי משאבת פרוטון הוא פחות יקר ויעיל כמו (וכנראה יותר בטוח) מינון נמוך של Celecoxib. אך הוא מדגיש את הצורך במחקרים נוספים, שיחקרו את היתרונות והסיכונים של גישה זו.

זהירות בנוגע לשימוש ב- Etoricoxib

למרות שד”ר גראהם עובד עבור ה-FDA, יש לו ביקורת על הרפיון של הסוכנות בכל הנוגע למעכבי COX2.

הוא מוסיף ואומר כי עלה דגל אדום בנוגע לסיכון מוגבר לאירועים קרדיווסקולרים בשל השימוש במעכבי COX2 בשנת 2001, ועדיין חולים רבים עם סיכון קרדיווסקולרי המשיכו להיות מטופלים במעכבי COX2. עבור 10 מתוך אלפי חולים, שחוו MI בעודם לוקחים rofecoxib, התרופה יכולה להיות גורם הסיכון המכריע, מעל גורמי סיכון אחרים, התורמים להופעת האירוע הפטלי בפוטנציאל.

3 מחקרים רנדומאליים בשם MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-Term Program) דיווחו על סיכון דומה לאירועים קרדיווסקולריים בטיפול ב- etoricoxib  וב- diclofenac. לפיכך ניתן לחשוב ש- etoricoxib  הינו בטוח מבחינה קרדיווסקולרית, אך ד”ר גראהם מתנגד לרעיון זה, בעודו מציין ש- diclofenac הוכח כמעלה את הסיכון ל-MI אקוטי ועל כן גם etoricoxib  חייב להעלות את הסיכון הקרדיווסקולרי.

ד”ר גראהם מסכם כי מנקודת מבט עסקית, אם etoricoxib  יוצג כעוד “קיסר ערום”, האישור שלו יהיה קשה, אפילו על ידי הסטנדרטים של ה-FDA. אם ילמדו הלקחים מהעבר, עתה הדאגות של ה-FDA צריכות להתמקד עם בטיחות החולה ולא על כדאיות התאגידים ואז לבסוף ינצח ההיגיון הפשוט.

Circulation. 2006;114:1028-1035

לידיעה במדסקייפ