ד”ר שרון חסין, מנהלת מרפאת פרקינסון והפרעות תנועה,
מחלקה נוירולוגית, מרכז רפואי ע”ש חיים שיבא, תל השומר

מתוך מחלות המוח הניווניות, מתבלטת מחלת פרקינסון בכך שיש עבורה טיפול נוירוטראנסמיטורי תחליפי יעיל ביותר תכשירים שמעלים את הפעילות הדופאמינרגית במוח במנגנונים שונים. לאלו קוראים: טיפולים דופאמינארגיים, והם משפרים את תפקוד החולה ואת איכות חייו, מונעים נכות מצטברת, ומאריכים את חייו.

לאור המקום החשוב של הטיפול התרופתי במחלה זו ולאור שכיחותה הגבוהה באוכלוסייה המתבגרת, נעשה מחקר אינטנסיבי ברחבי העולם לגילוי ופיתוח תרופות יעילות; לשמחתנו כל שנה מונחת על מדף בתי המרקחת תרופה חדשה עם יתרונות חדשים עבור החולים.

בבסיס הטיפול התרופתי בסימפטומים של חולה במחלת פרקינסון ישנה רשימה ארוכה של תרופות המשפרות את הסימפטומים התנועתיים, אשר עובדות במנגנונים שונים להעלאת פעילות הדופאמין במוח- מתן חמר אב (לבודופה), מניעת פרוק דופאמין או לבודופה (סלגילין ואנטקפון-  קומטן) או חיקוי פעולת הדופאמין ע”י הפעלה ישירה של  רצפטורים לדופאמין (דופאמין אגוניסטים).

הקבוצה השנייה ביעילותה אחרי לבודופה, להקלה על הסימפטומים המוטוריים במחלת פרקינסון הינה קבוצת הדופאמין אגוניסטים. מתוכם התרופות שזמינות בארץ כוללות את: הברומוקריפטין הוותיק (בצורתו המסחרית- פארילאק או סימטרל), פרגולייד, רופינירול (הוא הרקוויפ), האפומורפין (אפו-גו) שניתן בזריקות והקברגולין (קבאסר), עליו אייחד את המאמר.

דופאמין אגוניסטים משמשמים לטיפול במחלת פרקינסון כבר כ-30 שנים. יעילותם בהפחתת הפרקינסוניזם (רעד, נוקשות ואיטיות) פחותה מזו של לבודופה אך רבה יותר מהתרופות בקבוצות האחרות.

הדופאמין אגוניסטים הוכחו כיעילות הן לשלבים המוקדמים של מחלת פרקינסון, כטיפול יחיד, והן לשלבים המאוחרים, בד”כ בשילוב עם תרופות נוספות.

מדוע מומלץ לדחות את הטיפול בלבודופה או להמעיט במתן שלו?  הרי זו התרופה היעילה ביותר…

תוך זמן קצר מגילוי יעילות הלבודופה במחלת פרקינסון, התברר שהשפעת המנה מתקצרת עם הזמן. כדי לנסות לקבל השפעה מתמשכת, החולה צריך לקחת מספר עולה של מנות במהלך היום. עם הזמן מתפתח פער קיצוני במצב התנועתי של החולה ביחס למנות התרופה ותלות גוברת בכל מנה; מצבו של החולה נע בין מצב פרקינסוני חמור יחסית OFF למצב בו יש לו הקלה יחסית ON. תופעה זו, שמהווה סיבוך תנועתי של הטיפול בלבודופה, נקראת תנודות תנועתיות או motor fluctuations.  משך ה-ON, כאמור, הולך ומתקצר ובאיזהו שלב אפילו מנה זו או אחרת לא מצליחה להשפיע, מה שנקרא “כשל מנה” (doze failure). 

בנוסף, עם השנים מופיע סיבוך נוסף של הטיפול- מתחילות תנועות בלתי רצוניות בראש, פנים ובגפיים הקרויות דיסקינזיות- dyskinesias. בד”כ התנועות מתחילות בצד של הגוף שבו התופעות הפרקינסוניות חמורות יותר. הללו גוברות כאשר עולים במינון התרופתי ויכולות לגרום הפרעה חברתית ותפקודית משמעותית. הדיסקינזיות משתלטות על תקופת ה-ON שהייתה הזמן היחיד בו החולה הרגיש הקלה. אחת המטרות בטיפול המודרני בחולים הינו לשמר את מצבם התפקודי של החולים כמה שיותר ודחיית התפתחות  הסיבוכים התנועתיים.

כיום אנו יודעים שדחיית מתן הלבודופה תדחה את מועד התחלת הדיסקינזיות. אנו יודעים שלמנות החוזרות של לבודופה שבהופכו מיידית לדופאמין מפעיל ישירות ובצורה פולסטילית ולא מתמשכת ופיסולוגית, את הרצפטורים הדופאמינרגיים יש השפעה שלילית על תהליכים פוסט-סינפטיים ולהתפתחות הדיסקינזיות.

בשנים האחרונות נעשו מספר מחקרים חשובים ביותר אשר הראו שמתן דופאמין אגוניסט בתחילת המחלה ודחיית הטיפול בלבודופה, מפחית את הסכנה לדיסקינזיות באופן משמעותי. בעיקר נכון הדבר לגבי אגוניסטים עם משך חיים ארוך.

בשלבים הראשונים של המחלה מתן דופאמין אגוניסטים מאפשר לטפל בסימפטומים ביעילות לעוד מספר שנים מבלי לחשוף את החולה מוקדם מידי ללבודופה. כאשר מצבו של החולה מחמיר ויש צורך בטיפול יותר יעיל, ניתן להוסיף את הלבודופה ולהשאירו במינון נמוך יחסית לצד האגוניסט. גם בשלבי המחלה המאוחרים יש לאגוניסטים מקום חשוב בהקלה על המצב התנועתי בזמן OFF, קיצור משך ה-OFF ובעיקר שיפור מתמשך של מצב החולה בלילה, כאשר החולה ישן ללא צורך בנטילת תרופות נוספות בלילה.

רשימת תופעות הלוואי של הדופאמין אגוניסטים הינה ארוכה וכוללת בין היתר בחילה, הקאה, ישנוניות, ירידת לחץ-דם בעמידה, עצירות והפרעות בשינה. בנוסף כולם יכולים לגרום להזיות בעיקר בחולים מבוגרים ובעיקר באלו עם ליקוי קוגניטיבי.  באוכלוסיה המבוגרת או זו עם תחלואה נוספת (מחלות לב וכיוב’) יש להיזהר במיוחד. בשנים האחרונות נכנסה לכותרות תופעת לוואי נדירה של  דופאמין אגוניסטים שמקורם מ-Ergot, בעיקר ע”י פרגולייד וברומוקריפטין. הללו ידועים כבעלי פוטנציאל לגרימת פיברוסיס או הצטלקות של רקמות רכות כדוגמת קרום הראה, קרום הלב ומסתמי הלב. תופעה זו הינה נדירה מאד אך יש להיזהר ממנה ולעקוב בבדיקה קלינית (אזינה ללב ולראות) ושימוש בבדיקות עזר כדוגמת אקו לב וצילום חזה.

קברגולין

הקברגולין הינו דופאמין אגוניסט מקבוצת ה-ergoline derivatives, אשר מפעיל בעיקר רצפטורים לדופאמין במוח מסוג D2 (ללא פעילות משמעותית על רצפטורים D1 ) ומעט פעילות על רצפטורים סרוטונינארגיים ונוראדרנרגיים.

ההפעלה של רצפטורים אלו מנרמלת את ההשפעה של אזור במוח הקרוי גרעיני הבסיס על מסלולי התנועה ובכך מפחיתה את הרעד, הנוקשות והאיטיות המאפיינים את התסמונת הפרקינסונית.

לקברגולין יש תכונות הדומות לשאר האגוניסטים עם תכונה ייחודית נוספת: זמן חיים ארוך מאד בדם של החולה : למעלה מ-65 שעות. תכונה ייחודית זו מאפשרת לחולה להסתפק במנה חד יומית לקבלת יעילות חלקה וממושכת, למשך 24-48 שעות. יחד עם זאת  ריכוז התרופה בדם מגיע לשיא כבר תוך 1-3 שעות.

השפעת קברגולין בחולים עם מחלה התחלתית

בשנת 1998 פורסמו תוצאות של ניסוי גדול של קברגולין לעומת לבודופה בחולים עם מחלת פרקינסון התחלתית שטרם טופלו בלבודופה. הוכללו 412 חולים, אשר עברו רנדומיזציה לאחת מזרועות הניסוי – קברגולין עד 4 מ”ג ביום לעומת לבודופה עד 600 מ”ג ביום. מכיוון שמשך הניסוי יהיה 5 שנים הותר לקבל מנת הצלה של לבודופה בכל נקודה. מטרת המחקר הייתה לבדוק מתי החולים מגיעים לזמן התפתחות של סיבוכים תנועתיים- תנודות תנועתיות או דיסקינזיה תרופתית. במהלך הניסוי הוסיפו 48% מאלו שבזרוע הלבודופה ו-65% מאלו שבזרוע קברגולין מנות לבודופה. בסיום הניסוי ראו שרק 22% מהחולים אשר טופלו בקברגולין לעומת 34% מאלו שטופלו בלבודופה פיתחו סיבוך  תנועתי זה או אחר. לא היה מידע על מצבם התנועתי של החולים בשתי הזרועות כך שלא ניתן להשוות את יעילות התרופות על הסימפטומים התנועתיים. שיעור תופעות הלוואי בשתי הקבוצות היה דומה.

השפעת קברגולין בחולים עם מחלה מתקדמת

הקברגולין נוסה בחולי פרקינסון במספר ניסויים חשובים. לאחר מספר ניסויים בהם הושוותה היעילות של קברגולין לזו של האגוניסטים ברומוקריפטין ופרגולייד נערך ניסוי לקביעת יעילות קברגולין בהשוואה לפלצבו. הוספה של קברגולין  לחולים עם מחלת פרקינסון מתקדמת המטופלים בלבודופה הביאה לשיפור במצבם של החולים, הן בחומרת הסימפטומים לפי סקאלות מוטוריות ותפקודיות והן בהורדת זמן ה-OFF באופן משמעותי יותר מאשר פלצבו. יותר חולים בקבוצת המטופלים בקברגולין הפחיתו את מינון הלבודופה מאשר אלו על פלצבו.

ההשפעה של קברגולין על השינה

הפרעה בשינה הינה תופעה שכיחה אצל הלוקים במחלת פרקינסון והיא נובעת ממגוון רחב של גורמים, כדוגמת קושי בתנועה בלילה (אקינזיה לילית), רעד פרקינסוני ותנועות רגליים מחזוריות.

טיפול דופאמינרגי מתמשך יכול להקל על האקינזיה הלילית ולפשר את השינה ובכך גם להפחית את הישנוניות היומית.

ניסויים פתוחים הראו שלקברגולין הייתה השפעה מיטיבה על האקינזיה הלילית, הפחתה בדיסטוניה (עיוות הגפיים במצב OFF) בבוקר, ושיפור באיכות השינה. הייתה ירידה מובהקת במספר תנועות הרגליים המחזוריות.

מניסיוננו שלנו: במהלך השנים האחרונות  טופלו חולים רבים בישראל בתרופה קברגולין,  על אף העובדה שלא נכללה עד כה בסל הטיפולים, נמצא לתרופה מקום מכובד בין האגוניסטים הרבים, לאור משך פעולתה הארוך. במיוחד חולים עם המחלה התחלתית נהנו מהנטילה החד-יומית של הכדורים וההשפעה החלקה לאורך כל היממה. בקרב חולים מתקדמים יותר חל שיפור במצבם ללא תלות במנות חוזרות אלא בזכות מנה בודדת או שתי מנות בתחילת היום ובסופו. חולים רבים נהנו מההקלה על התנועתיות בשעות הלילה ומהשיפור בשינה.

כיום, קבסר זמין וקיים בהנחה בכל קופות החולים.