תקציר:

קיימת הסכמה כי נטילת חומצה פולית טרם הכניסה להריון מפחיתה באופן משמעותי את הסיכון למומי הצינור העצבי.  למרות ההמלצות נרחבות לשימוש יומיומי בתוספי חומצה פולית לפני כניסה להריון, נשים רבות אינן ממלאות אחר ההמלצות.  בארה”ב וקנדה הוספת חומצה פולית לקמח שיפרה באופן משמעותי את רמת פולאט בדם, ושיעור מומי הצינור העצבי ירד ב- 30 עד 80%.

למרות זאת, ארצות רבות אינן מחייבות הוספת חומצה פולית.  לכן יש לפתח גישות חדשות על מנת למנוע מומים של הצינור העצבי ולשפר את רמת הפולאט באוכלוסייה הכללית.  קיימות 3 גישות להשגת הצריכה היומית המומלצת:  נטילת תוספי חומצה פולית בשילוב דיאטה מאוזנת, אכילת מוצרי מזון המחוזקים בחומצה פולית באופן וולונטרי, ודרך מוצרי מזון המחוזקים באופן מנדטורי.  לאחר סקירת הפוטנציאל המניעתי של חומצה פולית, המטרה העיקרית במאמר זה הנה לסקור את הצלחותיהן וכשלונותיהן של הגישות הללו.  דגש מושם על התערבויות למניעת מומי הצינור העצבי ברמת האוכלוסייה.  כמו כן נדון מצב הפולאט באוכלוסייה הכללית במספר ארצות, ומובאות תוצאות שפורסמו לאחר הכנסת חובת תוספת חומצה פולית במספר ארצות. 

ונעבור לסקירה המלאה:

פולאט הוא המינוח הגנרי לויטמין B מסיס במים.  הוא מתפקד כקואנזים בהעברות פחמן במטבוליזם חומצות אמינו וחומצות גרעין.  חומצה פולית הנה הצורה המחומצנת ביותר והיציבה של פולאט.  זו הצורה המשמשת בתוספי ויטמינים ובמוצרי מזון מחוזקים.  לפולאטים טבעיים יותר מהמזון ישנה זמינות נמוכה ב- 50% לעומת זו של חומצה פולית סינתטית. 

חומצה פולית משחקת תפקיד חשוב במניעת מומי הצינור העצבי וכנראה גם במניעת מומים מולדים אחרים ומשקל לידה נמוך, כמו גם במחלות כרוניות כדוגמת מחלה קרדיווסקולרית, שבץ מוחי, סרטן, דיכאון, דמנציה ואוסטאופורוזיס.  עדות מדעית מוחלטת מניסויים קליניים קיימת רק לחומצה פולית סינתטית ומומי הצינור העצבי.

השפעת חומצה פולית על מומים ומחלות מולדות ואחרות:

שניים מהמומים המולדים הנפוצים החמורים של המוח ועמוד השדרה הם ספינה ביפידה (spina bifida) ואננצפליה (anencephaly).  מומים אלו של צינור העצבים מתרחשים כאשר צינור העצבים, שמאוחר יותר מתפתח לעמוד השדרה והמוח, אינו נסגר.  הסגירה מתרחשת באופן נורמלי כ- 24 ימים לאחר ההפריה כלומר לפני שהאישה מודעת להריונה.  במקרה של אננצפליה כל התינוקות נולדים מתים, או מתים זמן קצר לאחר הלידה, בעוד שבמקרה של ספינה ביפידה, ילדים שורדים עם נכויות קשות כולל שיתוק ואי שליטה על סוגרים.  שכיחות ספינה ביפידה נקבעת על פי זמן, איזור ואתניות.  כיוון שאבחון טרום-לידתי מוביל להפסקת הריון במקרים רבים, קשה לבצע הערכת שכיחות, במיוחד בארצות ללא רישום הפסקות הריון בעקבות מומי צינור העצבים.

גורמי הסיכון העיקריים הם עובר קודם פגוע, אי נטילת חומצה פולית על ידי האם, סוכרת, שימוש בחומצה ולפרואיט או קרבמזפין, השמנה, וחסר ויטמין B12.  תוצאות מחקרים התערבותיים הראו כי שימוש בתוספי חומצה פולית טרם ההפריה, או במולטיויטמינים בשילוב חומצה פולית, יכולים להפחית את הסיכון למומי צינור העצבים ב- 40 עד 80%.  כיום, מניעה ראשונית אפשרית רק באמצעות תוספת חומצה פולית.

קיימות יותר ויותר עדויות המראות כי חומצה פולית מונעת מומים מולדים אחרים.  במחקר אקראי, תוספת מולטיויטמינים טרום-ההפריה הפחיתה ב- 50% מומים מולדים מלבד מומי הצינור העצבי.  תוצאות מחקרי תצפית הראו קשר הפוך בין שימוש אימהי במולטיויטמינים עם חומצה פולית לבין סיכון למומי לב מולדים וחך שסוע.  הניסוי האקראי מספק את העדות החזקה ביותר שמולטיויטמינים מונעים מומי לב מולדים.  למניעת חכים שסועים, כנראה יש צורך במינון גבוה יותר של חומצה פולית. 

תוספת מולטיויטמין קשורה ביחס הפוך לאנומליות של מערכת השתן ולפגמים בגפיים. 

ריכוז הומוציסטאין מוגבר בפלזמה מהווה גורם סיכון בלתי תלוי למחלה קרדיווסקולרית ושבץ.  חומצה פולית בשילוב ויטמין B12 מפחיתה רמות הומוציסטאין.  מידע ממספר מחקרים פרוספקטיבים הראה סיכון מופחת למחלה קרדיווסקולרית ושבץ הקשור לצריכת פולאט מוגברת או רמות מוגברות בדם.  אולם, מחקרים אקראיים לא סיפקו עדות שהפחתת ריכוזי הומוציסטאין על ידי שיפור רמת פולאט יעילה במניעה ראשונית של מחלות קרדיווסקולריות.  תוצאות ניסויים במחלה קרדיווסקולרית חוזרת היו בלתי עקביות.  מספר ניסויים קליניים נערכים כיום ולמטה-אנליזה שלהם תהיה עוצמה לספק עדות לרלבנטיות של פולאט וויטמין B12 למחלה קרדיווסקולרית.

תוצאות ניסויים תצפיתיים מראים באופן עקבי קשר הפוך בין צריכת פולאט או ריכוזיה בדם לבין שכיחות קרצינומות של המעי הגס.  שימוש ארוך טווח בתוספי פולאט הנו בעל יתרון גדול יותר לעומת צריכה במזון וההשפעה מווסתת על ידי אלכוהול, מתיונין ופולימורפיזם של מתילן-טטרה-הידרו-פולאט רדוקטאז.  הוצע גם קשר הפוך בין צריכת פולאט וסרטן השד בנשים שצרכו אלכוהול באופן קבוע. 

בקנדה, תוספת חובה של חומצה פולית נקשרה בהתאמה למחקרים אפידמיולוגים קודמים עם הפחתה משמעותית בשכיחות נוירובלסטומה בילדים לאמהות שנחשפו לחיזוק חומצה פולית.  למרות שקיימות עדויות שפולאט יכול למנוע התפתחות סרטן באנשים בריאים, ישנה גם עדות כי ייתכן ופולאט מגביר התקדמות נגעים פרה-מליגנים ומליגנים.

המלצות

העדות ליתרון של חומצה פולית במניעת מומי הצינור העצבי הובילה לפרסום המלצות לנשים לשמור על דיאטה בריאה וליטול תוספי חומצה פולית (0.4 מ”ג ביום; למניעת הישנות פגם בצינור העצבים: 4 מ”ג ביום) בעת תכנון הריון או במשך גיל הפריון.

0.4 מ”ג הנה הכמות שנכללה ברוב המולטיויטמינים הקשורים בהפחתת הסיכון במחקרי תצפית.  מחקר מסוים העריך כי אספקת 400, 200 או 100 מיקרוגרם ליום בעזרת חיזוק יפחית שכיחות מומי צינור העצבים ב- 50, 40 ו- 20% בהתאמה. 

אחד המחקרים הראה כי הפחתת הסיכון לאנומליות מולדות הייתה גדולה יותר עם חומצה פולית לבד.  העדות להשפעה המגינה חזקה יותר לתוספי חומצה פולית לעומת פולאט במזון וטרם נמצא מחקר שהראה השפעת פולאט טבעי על מומי צינור העצבים.

עבור נשים בוגרות שלא יכולות להיכנס להריון, ההמלצות נעות בין המקבילות התזונתיות של 0.2 ל- 0.4 מ”ג פולאט ליום.  ההמלצות מסופקות על ידי דיאטה בריאה הכוללת שפע ירקות ומזונות עתירי פולאט כדוגמת קמח מלא, הקשורים באופן בלתי תלוי בעצמם בסיכון מופחת למחלה קרדיווסקולרית וסרטן.  כיוון שלא קל למלא אחר ההמלצות בצורה זו, ניתן להשיגן בעזרת מוצרי מזון מחוזקים בפולאט או חומצה פולית סינתטית.  ניתן למלא אחר ההמלצות בעזרת חומצה פולית ממוצרי מזון מחוזקים בצורה וולונטרית, או מתוך חובה, בעזרת תוספי מזון, או בעזרת שניהם. 

מודעות הציבור ושימוש הולם

בארצות מערביות, רוב הנשים בגיל הפריון שמעו על חומצה פולית; פחות נשים יודעות כי חומצה פולית יכולה למנוע ספינה ביפידה ופגמי צינור העצבים, ואחוז נמוך אף יותר של נשים מודע לעובדה כי יש לקחת חומצה פולית לפני ההריון.  הידע קשור להשכלה גבוהה יותר, גזע לבן, הריון רצוי, גיל מבוגר יותר, ייעוץ טרום הריון, והכנסה גבוהה יותר.  בארצות רבות נערכו קמפיינים להגברת הידע והשימוש בחומצה פולית בקרב נשים.

על פי מחקרים שנערכו במספר ארצות, למרות מודעות גבוהה וידע טוב, לא כל הנשים בהריון נטלו חומצה פולית טרם ההריון. שתי אנליזות בחנו יעילות ההמלצות בהשפעה על שכיחות מומי הצינור העצבי. 

ברוב הארצות האירופאיות עם מדיניות תוספת חומצה פולית טרם ההפריה, לא הייתה כמעט ירידה בשכיחות כוללת של מומי הצינור העצבי, ללא קשר לנוכחות מדיניות או היעדרה. 

בטיחות חומצה פולית: למרות ההשפעות המיטיבות של חיזוק בחומצה פולית על מצב פולאט ועל מומי הצינור העצבי בארצות שהטמיעו חיזוק מרצון או חיזוק חובה בנוסף לעידוד השימוש בתוספים, קיימת דאגה כי לחומצה פולית ישנן גם תופעות בלתי רצויות (adverse effects).  למרות שפולאט בטוח וכמעט חופשי מרעילות, הועלו דאגות כי חיזוק חומצה פולית ימסך סימפטומים של חסר ויטמין B12 ויביא לסיבוכים נוירולוגים.  דוגמאות אחרות של סכנות פוטנציאליות הן אינטראקציות עם תרופות, רגישות, עידוד סרטן, והגברת שיעור לידת תאומים.

חסר ויטמין B12 יכול לפגוע בעד 15% מהאוכלוסייה מעל גיל 60.  ישנה עדות, אם כי לא מוחלטת, כי חומצה פולית, בנוסף על מיסוך חסר ויטמין B12, משרה או מגבירה את הנזק הנוירולוגי הנגרם על ידי חסר B12.  על בסיס המידע הזה – נקבע כי הגבול העליון של רמת הצריכה הוא 1 מ”ג חומצה פולית סינתטית ליום. 

טיפול ארוך טווח בפניטואין יכול לגרום לחסר פולאט, בעוד תוספת חומצה פולית יכולה להוריד רמת פניטואין בסרום.  חוקרים בקנדה העריכו ריכוזי פניטואין והראו שלא חל שינוי משמעותי בערכים ביחס לחיזוק המזון.  אין עדות לעליה בתדירות התכווצויות במטופלים בחומצה פולית.  דווחו מספר מקרים עם רגישות לחומצה פולית, אולם רוב התגובות היו ככל הנראה למרכיבים אחרים של התרופה.

לא ניתן לשלול דאגות בנושא סיכונים בריאותיים שיכולים להיות מיוחסים לצריכה מוגברת של חומצה פולית ממצרכי מזון מחוזקים ושימוש מוגבר בתוספים מזון, אולם למרות מספר שנות ניסיון עם תוספות, לא נצפו תופעות בלתי רצויות מוחלטות.  מצד שני, ניטור תופעות כאלו אולי לא היה מקיף מספיק.

סיכום והשלכות מבחינת בריאות הציבור:

למרות קמפיינים של בריאות הציבור, ידע בנוגע לזמן המתאים טרם ההפריה לשימוש בתוספי חומצה פולית למניעת מומי הצינור העצבי אינו נפוץ בקרב נשים ורק מחצית מהן , לכל היותר, ממלאות אחר ההמלצות.

קבוצות פגיעות הן בעלות השכלה נמוכה, צעירות, מהגרות, ונשים עם הריונות לא מתוכננים.  אחוז משמעותי של נשים עדיין בוחרות לא לקחת את התוספים למרות שהן מודעות להשפעות.  הסיבות שניתנו ע”י נשים בסקרים שלא נטלו חומצה פולית היו הריון קודם שעבר בהצלחה ללא תוספים, וחוסר רצון לקחת תרופות בזמן הריון.  64% מהנשים בקמפיין אמרו שהן היו מעדיפות לקחת חומצה פולית במזון לעומת בכדור.  שתי התוצאות היו קשורות להשכלה.  חיזוק מרצון משפר את המצב, אולם אינו מגיע לכל חלקי האוכלוסייה.  בארצות עם חיזוק חובה של קמח, מצב פולאט והומוציסטאין השתפר במידה ניכרת ושיעורי מומי הצינור העצבי נפלו בעד 80%.  למרות זאת, ארצות רבות לא בחרו חיזוק חובה, חלקית בגלל שיתרונות נוספים כגון מניעת מומים מולדים אחרים, מחלות קרדיווסקולריות וסרטן לא הוכחו עדיין וחלקית בגלל החשש מסכנות בריאותיות. 

על מנת לוודא שכל הנשים המסוגלות להיכנס להריון יצרכו טרם ההפריה כמות מספקת של חומצה פולית, כל מדינה צריכה לבחור מדיניות מתאימה לנסיבות.  בהיעדר חיזוק חובה ברמה מספקת, יש לעודד קמפיינים להגברת הידע והשימוש בחומצה פולית בקרב נשים.

יש לשים לב לגורמים כדוגמת שפה, מחסומים תרבותיים ואנאלפביות.  אלטרנטיבה יכולה להיות הוספת ההמלצות לתוספת חומצה פולית לאריזות אמצעי מניעה והמלצה לנשים להתחיל נטילת תוספת חומצה פולית לאחר הפסקת השימוש בהם.  גישה לתוספי חומצה פולית זולים יכולה להיות אף היא בעלת חשיבות.  מיילדים, רופאי ילדים ורופאי משפחה משחקים תפקיד חשוב ביידוע והמרצת נשים ליטול תוספי חומצה פולית טרם ההפריה.

נשים מדווחות כי מומחי בריאות הציבור הם האמצעים היעלים ביותר בהעברת חשיבות חומצה פולית, ולאחריהן טלביזיה ופרסום.

באירופה, בממוצע, יותר מ- 40% מההריונות אינם מתוכננים, ולכן מניעה יותר יעילה של מומי הצינור העצבי יכולה להיות מושגת על ידי חיזוק מוצרי מזון בסיסיים עם חומצה פולית.  גישה זו יכולה להפחית את אי השוויון הסוציואקונומי הרווח.  בארצות שנוקטות בשיטה זו, יש צורך בתכנון הערכת ההשפעה והבטיחות.  ניטור מבטיח כי תוצאות בלתי רצויות יזוהו מבעוד מועד.  כפי שהוזכר, למרות כמעט עשור של חיזוק חובה, לא נצפו עד כה תופעות לוואי.

פתרון נושא הבחירה יותר מורכב.  עם חיזוק חובה, על כולם לצרוך מוצרים מחוזקים גם אם הם מעדיפים לא לעשות כך, כלומר ההחלטה נעשית עבור האוכלוסייה כולה ללא הסכמה מודעת של היחיד. 

למאמר

Folic acid: a public-health challenge, Eicholzer M., Tonz O., Zimmerman R.

Lancet 2006; 367: 1352-61.,