סקירה מתוך ה-JAMA, גיליון 295 , מאת WELL

נתחיל בתקציר הסקירה :

במאמר זה סקרו מחקרים שקבעו שכיחות DVT בעזרת שימוש בחוקי ניבוי קליניים עם וללא בדיקת D-דימר, לאבחנת DVT.  מסקנות הסקירה הן כי הדיוק האבחנתי ל- DVT משתפר כאשר הסבירות הקלינית נאמדת לפני המבחנים האבחנתיים.  לחולים בעלי סבירות קלינית נמוכה שכיחות DVT קטנה מ- 5%.  בחולים בעלי סבירות קלינית נמוכה עם תוצאות D-דימר שליליות ניתן לשלול אבחנת DVT ללא סונר; בחולים עם חשד קליני גבוה ל- DVT תוצאות הבדיקה לא צריכות להשפיע על ההחלטות הקליניות.

הסיפור הקליני

גבר בן 60 הופנה בחשד ל- DVT לאחר שנחתך בכף רגלו מזכוכית לפני 10 ימים ומאז היה מרותק למיטתו.  הוא מופיע עם כאבים ברגל שמאל, נפיחות קלה בשוק, אודם, וחום.  אין סיפור של DVT קודם או סיפור משפחתי של תרומבואמבוליזם ורידי.  בבדיקה גופנית לחולה יש חום, ובצקת גומתית בשוק השמאלי.  האודם בשוק חם, רגיש ובעל גבולות מוגדרים.  ניתן למשש בלוטות לימפה מפשעתיות מוגדלות משמאל.  לחולה סוכרת שנים רבות והאבחנות הסבירות ביותר הן צלוליטיס או DVT. 

האם סבירות קלינית של DVT יכולה לקבוע באופן אמין סבירות טרום בדיקה (pretest probability) שיכולה לשמש בקביעת החלטה?

מהי ההערכה הקלינית ומהם חוקיה ניבוי הקליניים ?

DVT מתרחש בשכיחות שנתית של 0.1% בלבנים, וגורם לתחלואה משמעותית.  סיבוכים כוללים סינדרום פוסט-פלביטי ויתר לחץ ריאתי תרומבואמבולי כרוני, כאשר תסחיף ריאתי (pulmonary embolism) גורם לתמותה ב- 1-8% מהחולים למרות טיפול.  למרות שטיפול נוגד קרישה מפחית את הסיכון לתרומבוזיס חוזר, הטיפול מגביר את הסיכון לדמם משמעותי וסיבוכים חמורים נוספים, כגון heparin-induced thrombocytopenia. 

לכן, שיטות אבחנתיות צריכות לאבחן נכונה DVT כאשר הוא קיים ולשלול DVT כאשר איננו.  הרצון לא להחמיץ אבחנה של DVT, בשילוב עם מספר ניכר של סימנים וסימפטומים לא ספציפיים עושה את DVT חלק מהאבחנה המבדלת ברוב החולים עם כאב או נפיחות ברגל.  לרוע המזל, הסימנים והסימפטומים הלא ספציפיים מכריחים רופאים לבדוק חולים רבים ללא DVT.  בעבר, הערכה קלינית לא שימשה חלק מההערכה האבחנתית בחולים עם חשד ל- DVT והגישה הייתה לבצע בדיקת הדמיה לכל חולה עם חשד ל- DVT.  גישה זו הייתה לא יעילה כיוון שלרוב החולים עם חשד ל- DVT לא היה DVT (שיעור DVT נע בין 10-25%).  כיוון שהדמיית DVT בשוק אינה מדויקת, הסטנדרט היה בדיקות חוזרות.  מספר מחקרים בעשור האחרון הטמיעו בהצלחה הערכה קלינית כחלק מהגישה האבחנתית.

במחקר קודם תואר כיצד סיווג חולים כבעלי סבירות קלינית נמוכה ל- DVT ביטלה את הצורך בבדיקות חוזרות וכיצד בחולים בעלי סבירות קלינית גבוהה תוצאה שלילית של סונר היא אולי false negative.כמו כן הודגש כי תוצאות סונר false positive היו סבירות כאשר לחולים הייתה סבירות קלינית נמוכה ל- DVT.חוק הניבוי הקליני שתואר במאמר אז לא הוערך.כותבי המאמר ביצעו סקירה שיטתית על מנת לקבוע את דיוק אותו חוק ניבוי קליני ל- DVT.

הוספת בדיקת D-דימר לאלגוריתמים האבחנתיים פישטה את הטיפול בחולה עם חשד ל- DVT.  מחקרים קליניים מדגימים גישות בטוחות, ישימות ואמינות לטיפול בחולים עם חשד ל- DVT.  אולם, ברור גם כי בדיקות D-דימר שונות ברגישות וספציפיות.  מטה-אנליזה שבוצעה לאחרונה סיכמה את דיוק בדיקות D-דימר השונות בהשוואה לבדיקות הדמיה ל- DVT.

אלגוריתמים אבחנתיים עובדים על ידי שילוב הערכת סבירות טרום-בדיקה (pretest probability) (או חשד קליני) עם יחס שכיחות , likelihood ratio (או LRבקיצור) של תוצאת בדיקה אבחנתית, ומספקים סבירות מדויקת למחלה לאחר בדיקה.

בהינתן ההשלכות של כישלון באבחנת DVT, בדיקה המספקת סבירות קטנה מאחוז אחד לאי אבחנה לאחר בדיקה צריכה לספק בטחון מספיק כי אין צורך בבדיקות נוספות. לכן שילוב סבירות נמוכה לפני בדיקה עם D-דימר שלילי שולל בביטחון DVT. 

אולם השאלות הבאות עדיין אינן ברורות: 

(1) האם חוק הניבוי הקליני יכול לשמש באופן אמין בטווח רחב של אוכלוסיות בסיכון ?

(2) מה הסיכון המשותף ל- DVT בכל קטגורית סבירות טרום-בדיקה ?

(3) כיצד יש להשתמש בהערכות קליניות טרום-בדיקה עם בדיקות D-דימר שונות?

עד היום, 3 מחקרים סקרו ספרות על חוקי ניבוי קליניים לאבחנת DVT אולם בכולם יש מגבלות; הם כללו מחקרים ומידע שלא השתמשו במודל או שהשתמשו במודל בצורה לא נכונה על ידי הכללת חולים עם DVT בעבר (השינויים האחרונים במודל כוללים הוספת נקודה לחולים עם DVT קודם). 

שיטות

כותבי המאמר חיפשו מחקרים קליניים שהשתמשו במודל ניבוי קליני או הערכת סבירות קלינית בהליך אבחנת DVT.  על מנת להעריך את תפקיד בדיקת D-דימר חיפשו מחקרים שהשתמשו ב- D-דימר בשילוב עם הערכה קלינית.  המחקרים שפורסמו נמצאו ע”י חיפוש ב- MEDLINE מ- 1 בינואר 1990 עד 1 ביולי 2004.  (את  הקריטריונים המפורטים שלפיהם נבחרו המחקרים תוכלו לראות בסקירה הכתובה באתר).

תוצאות

לאחר סקירת 274 מאמרים, זוהו 14 מתוכם, שכללו 8240 חולים, ותאמו את מדדי ההכללה. 

המחקרים שנכללו השתמשו בחוק הניבוי הקליני של Wells.  11 מתוך 14 המחקרים שכללו 5690 חולים, כללו בדיקות D-דימר באלגוריתם האבחנתי.

האם חוק הניבוי הקליני מסווג במדויק את הערכת הסבירות טרום-הבדיקה (pretest probability)?

על מנת שתהיה שימושית, הערכת הסבירות הקלינית ל- DVT צריכה להיות ניתנת לשחזור.  כלומר, כאשר מעריכים את אותו החולה או אוכלוסיות חולים שונות עם חשד ל- DVT, חוק הניבוי הקליני צריך לתת הערכות דומות לסיכון ל- DVT. 

כל המחקרים שנכללו בסקירה זו השתמשו באותו חוק ניבוי קליני.  ההיארעות המשותפת של DVT במחקרים שנכללו במטה-אנליזה זו הייתה 19% (הרווח בר סמך של 95% ודאות היה בין 16%ל- 23%).

היארעות משותפת של DVT בקבוצות בעלות סבירות קלינית נמוכה, בינונית, וגבוהה הייתה 5%, 17% ו- 53% בהתאמה. 

אם ניישם את הקריטריונים של Wells לסיפור הקליני בפתח המאמר, נמצא כי לחולה יהיה ניקוד כולל של 0 וזאת לפי הסכום של ניקוד לבצקת גומתית (נקודה אחת), ריתוק למיטה (נקודה אחת) ואבחנה אלטרנטיבית הסבירה לפחות כמו DVT (צלוליטיס; מינוס שתי נקודות, והסיכום של 1 +1 פחות 2 הוא 0).  בעזרת חוק הניבוי הקליני, הרופא מסיק כי לחולה סבירות קלינית נמוכה ל- DVT.  המידע מראה כי הרופא יכול להיות בטוח ששכיחות DVT בניקוד כזה נעה סביב 5%.  האם בדיקות נוספות עשויות להפחית את סבירות DVT בחולה זה אל מתחת ל- 5%?

לצורך כך נדון קצרות בבדיקה D דימר. מהי בדיקת D-דימר (D-dimer) ?

D-דימר הנו תוצר פירוק של פיברין בקריש דם.  רמות D-דימר מוגברות בחולים עם תרומבואמבוליזם ורידי חריף.  רמות D-דימר יכולות להיות מוגברות גם במצבים שונים כולל ניתוח, דימום, טראומה, הריון, סרטן, או תרומבוזיס עורקי אקוטי.  בדיקות D-דימר ככלל הן רגישות, אך לא ספציפיות, כך שתוצאה חיובית אינה שימושית לקביעת נוכחות DVT.  לעומת זאת תוצאה שלילית מפחיתה את סבירות האבחנה.

יכולת תוצאה שלילית של בדיקת ה-D -דימר לשלול DVT תלויה בסוג הבדיקה.  בדיקות שונות מסווגות לפי רגישות  גבוהה לעומת בינונית.  הכללת בדיקת D-דימר באלגוריתם האבחנתי מפשטת את ניהול מקרה של חולה המופיע עם חשד ל- DVT. 

בחזרה למקרה הקליני שתואר קודם, מבוצעת בדיקת D-דימר בעלת רגישות בינונית.  האם סוג הבדיקה משנה?  האם תוצאת D-דימר משפיעה על הסבירות הנמוכה ל- DVT?

כיצד בדיקת D-דימר תפשט אבחנה של DVT?

למרות שקיימות מספר בדיקות D-דימר כמותיות ואיכותיות וכולן משתמשות בנוגדנים מונוקלונלים, 2 שיטות נבדקו לעומק:  enzyme-linked immunosorbent assays (ובקיצור ELISA) ו- whole-blood assays.  קיימת שונות רבה ברגישות, בטווחים הנורמלים, ונקודות החיתוך.  הבדיקות הקיימות כיום מחולקות לבעלות רגישות גבוהה או בינונית.  מטה אנליזה לאחרונה של בדיקות D-דימר שונות מראה כי ELISA ובדיקות מסוימות אחרות הנן בעלות רגישות גבוהה אולם פחות ספציפיות לשלילת DVT.  באופן כללי, שיטות D-דימר אחרות כדוגמת דם מלא ובדיקות אגלוטינציה כמותיות הן בעלות רגישות בינונית אולם יותר ספציפיות.  לכן, קביעת סבירות ל-DVT לאחר קבלת תוצאות הבדיקה משתנה לפי שיטה בדיקת ה-D דימר שבה נעשה שימוש. 

בבדיקות D-דימר בעלות רגישות בינונית, ה- LR, יחס השכיחות, בתוצאות שליליות אינם מספיק נמוכים על מנת לשלול DVT ללא בדיקת סונר בקרב חולים בעלי סבירות טרום בדיקתית בינונית וגבוהה.  בקרב חולים אלו, הסבירות לאחר הבדיקה, גם אם היא שלילית עדיין גדולה מאחוז אחד.  אולם כאשר משלבים תוצאת D-דימר שלילית, עם מטופל שהסבירות הקלינית שלו ל-DVT הייתה נמוכה, ניתן אז בביטחון להימנע מבדיקת הדמיה ומטיפול נוגד קרישה עבור מטופלים אלה כיוון שה- LR  הוא כזה שהסבירות ל-DVT לאחר בדיקה קטנה מאחוז אחד.

בבדיקות D-דימר בעלות רגישות גבוהה, כאשר התוצאה של ה- D-דימר שלילית, ניתן להימנע מבדיקת הדמיה ומטיפול נוגד קרישה בחולים בעלי סבירות קלינית נמוכה או בינונית כיוון שהסבירות ל- DVT לאחר בדיקה שלילית גם קטנה מאחוז. 

כאשר הסבירות הקלינית גבוהה, לבדיקת D-דימר תקינה אין עדיין LR נמוך מספיק והסבירות ל- DVT עדיין גבוהה מ-1% .

האם תוצאת D-דימר שלילית לאחר סונר תקין מצביעה על צורך בסונרים חוזרים?  5 מחקרים סיפקו מספיק מידע לאפשר קביעת LR לתוצאת D-דימר שלילית כאשר הסבירות הקלינית הייתה בינונית או גבוהה והסונר הראשוני היה תקין.  שני מחקרים השתמשו בבדיקת D-דימר בעלת רגישות גבוהה.  כיוון שסבירות DVT לאחר סונר ראשוני שלילי נמוכה, LR לתוצאת D-דימר שלילית נעה בין 0.2 ל- 0.45 ומתבטא בסבירות DVT קטנה מאחוז לאחר בדיקה.  כלומר, ללא קשר לסבירות הקלינית, תוצאת D-דימר שלילית בשילוב סונר שלילי מונעת בביטחון את הצורך בסונרים חוזרים.  אולם, יש להיזהר כאשר מבצעים בדיקות D-דימר בחולים עם סימפטומים ממושכים המחשידים ל- DVT או לאחר טיפול ממושך בהפרין (מעל 24 שעות).

נחזור עתה לפתרון המקרה הקליני בו פתחנו:

הרופא כבר החליט כזכור שלחולה ישנה סבירות קלינית נמוכה ל- DVT.  תוצאת D-דימר נקבעת כשלילית ולכן סבירות DVT לאחר הבדיקה נמוכה מספיק (קטנה מאחוז) כך שניתן לשלול את האבחנה בביטחון.  אם תוצאת D-דימר הייתה חיובית, היה צורך בסונר.

בחולים עם סבירות נמוכה לפני הבדיקה, שילוב סונר תקין ותוצאת D-דימר חיובית שוללת גם בביטחון DVT משמעותי קלינית ואין צורך בסונר מעקב (הסבירות לאחר בדיקה קטנה מאחוז).  אם תוצאת הסונר אינה תקינה, היא נחשבת בד”כ מנבאת DVT, למרות שסבירות האבחנה לאחר בדיקה יכולה להיות נמוכה עד כ- 90%.  לכן, יש לזכור כי זו קיים עדיין חשש לתוצאה של false positive. 

לסיכום: חולים המופיעים עם חשד ל- DVT צריכים להיות מוערכים קודם בעזרת חוק ניבוי קליני תקף.  הניבוי הקליני שפורסם ע”י Wells הוערך ותוקף במחקרים קליניים רבים ויכול לסווג בדיוק חולים בקהילה כבעלי סבירות קלינית נמוכה, בינונית או גבוהה.  בשימוש במודל זה, לפחות מ- 5% מהחולים הלא מאושפזים המסווגים כבעלי סבירות קלינית נמוכה יש DVT.  הכללת בדיקת D-דימר באלגוריתם האבחנתי מפשטת ניהול מקרה של חולה עם חשד ל- DVT.  לאחר הערכת הסבירות הקלינית, תוצאת D-דימר משולבת באלגוריתם על מנת להחליט אם ניתן לשלול DVT בביטחון ללא שימוש בבדיקת הדמיה.

אבחנת DVT יכולה להישלל ללא צורך בסונר על ידי שימוש בשילוב סבירות קלינית נמוכה ותוצאת D-דימר שלילית, וגישה זו מתייחסת לכ- 40% מהחולים המופנים עם חשד ל- DVT.  יש לזכור כי סונר יכול לספק מידע שיעזור לבסס אבחנה אלטרנטיבית אבל הדמיית סונר ל- DVT אינה נדרשת עבור כל חולה.  למרות שהמידע מוגבל יותר, סביר להניח כי בדיקות סדרתיות לאחר סונר ראשוני תקין יכולות להישמר לחולים בעלי סבירות גבוהה עם תוצאות D-דימר חיוביות.  בחולים עם סבירות בינונית ובדיקת D-דימר רגישה שלילית ניתן כבר לשלול DVT.

בקרב חולים עם סבירות קלינית גבוהה, לתוצאת D-דימר תקינה אין עדיין LR נמוך מספיק.  לכן, כל החולים בעלי הסבירות הגבוהה נדרשים לבדיקת הדמיה על מנת לשלול DVT בביטחון.  כלומר בדיקות D-דימר אינן משפיעות על ניהול ראשוני בחולים עם סבירות קלינית גבוהה ל- DVT, כיוון שכולם נדרשים ממילא לבדיקת הדמיה.

הספציפיות של בדיקות D-דימר פוחתות ככל שהסבירות הקלינית עולה; דבר זה מוביל ליותר תוצאות false-positive, ובכך מגביל את התועלת.  דבר זה מדגיש כי בדיקת D-דימר צריכה לשמש כבדיקת סקר ואכן יש הטוענים כי בדיקות D-דימר לא צריכות לשמש כלל בחולים עם סיכון גבוה לתוצאה false positive, למשל חולים קשישים, חולי סרטן, וחולים מאושפזים.

למאמר

Does This Patient Have Deep Vein Thrombosis?, Well et al., JAMA 2006` 295: 199-207