דלקת הנה תגובה לזיהום, לקשירת נוגדנים לאנטיגנים, לגירוי מכני, או לפגיעה.  חיידקים הפוגעים באפיתל, לדוגמא, מפעילים את מערכת החיסון.  הפעלה זו מעוררת ייצור ושחרור מתווכים דלקתיים עם השפעות מיידיות על כלי הדם.  הרחבת מקומית של כלי דם, הגדלת חדירותם, יציאת חלבונים מהפלסמה ונדידת תאי דם לבנים לרקמה יוצרים את סימני הדלקת הידועים:  חום, כאב, אודם, נפיחות ופגיעה בתפקוד (calor, dolor, rubor, tumor, functio laesa). 

לולאת משוב חיובית גורמת לייצור ציטוקינים כאשר תאי הדם הלבנים משופעלים.מנגנונים נוגדי דלקת סותרים את התהליכים הללו כאשר גורם הדלקת מסולק ע”י מערכת החיסון. הציר ההיפותלמי-היפופיזרי-אדרנלי וגלוקוקורטיקואידים במיוחד – חיוניים בהגבלת התהליך הדלקתי.

בעוד דלקת מוגבלת מועילה, עודף דלקת או דלקת מתמדת גורמת להרס רקמה ומחלה.  הפרעות דלקתיות כגון אלרגיות, אסתמה, מחלות אוטואימוניות, וספסיס הנם גורמים עיקריים למחלה ומוות.יעילות גלוקוקורטיקואידים בטיפול במצבים הללו נובעת מהשפעות פליאוטרופיות (pleiotropic ) של הקולטן לגלוקוקורטיקואידים על מגוון דרכי איתות.אולם לפליאוטרופיות יש מחיר בדמות תופעות לוואי:  עצירת הגדילה בילדים, דיכוי חיסוני, יתר ל”ד, עיכוב בריפוי פצעים, אוסטיאופורוזיס והפרעות מטבוליות.

תופעות אלה מונעות שימוש ארוך טווח בגלוקוקורטיקואידים. 

במאמר זה נסקרים המנגנונים דרכם גלוקוקורטיקואידים מעכבים דלקת והמגבלות הטיפוליות שלהם.לאחר מכן מספקים המחברים  תחזית לחקר תרופות המפרידות בין ההשפעות המיטיבות למזיקות של גלוקוקורטיקואידים. לסקירה המוקלטת קיצצנו את החלקים המתארים את מנגנוני הפעולה את אלה תוכלו לקרוא באתר, והתמקדנו בתיאור מגבלות השימוש ותופעות הלואי.

מגבלות הטיפול בגלוקוקורטיקואידים:

למרות שיתרונות גלוקוקורטיקואידים נובעים משינויים בכלי-דם בטווח קצר ודיכוי חיסוני מוגבל, לטיפול ממושך או לטיפול במינון גבוה ישנן מספר תופעות לוואי. להלן מנגנונים המעורבים במספר תופעות לוואי.

לדוגמא, טיפול ממושך בגלוקוקורטיקואידים יכול לגרום ליתר לחץ דם דרך שני מנגנונים:  האחד הוא אצירת נתרן ע”י הכליה ועליה בנפח הדם והשני הגברת תגובות כיווץ כלי-דם לאנגיוטנסין II וקטכולאמינים.תגובות מוגברות לאנגיוטנסין II נובעות מהשראת קולטנים לאנגיוטנסין II ע”י גלוקוקורטיקואידים.גלוקוקורטיקואידים גורמים להגברת איתות  דרך קולטן אלפא 1 אדרנרגי.

למרות שהתנגודת הווסקולרית המושרית ע”י גלוקוקורטיקואידים מזיקה, שינויים ממוקמים בכלי הדם יכולים לתרום להשפעות המיטיבות  של טיפול משולב בגלוקוקורטיקואידים ואגוניסטים לבטא 2 בחולי  אסטמה.איתות מוגבר דרך הקולטן אלפא 1 יכול לסתור את השפעות הבלתי רצויות של אגוניסטים לבטא 2.לחולי אסתמה ישנה תגובה רגילה לאגוניסטים לבטא 2 במובן של הרפיית שריר חלק ברונכיאלי וקצב זרימה מוגבר, אולם יש להם רמה מוגברת של זרימת דם במוקוזה ורגישות יתר לכיווץ כלי דם ע”י אלפא 1 אגוניסטים ואי רגישות להרחבה נוספת ע”י אגוניסטים לבטא 2. 

השימוש בגלוקוקורטיקואידים בשאיפה במשך שבועיים הוריד את זרימת הדם במוקוזת הריאה והחזיר את תגובתיות כלי הדם לאגוניסטים לבטא 2 בחולי אסתמה.עובדה זו מתארת את אחד היתרונות הפוטנציאלים של גלוקוקורטיקואידים בשאיפה, שפותחו על מנת לשלוח את הטיפול ישירות לריאות ובכך להפחית תופעות לוואי סיסטמיות. לרוע המזל, גלוקוקורטיקואידים בשאיפה נספגים ועדיין גורמים תופעות לוואי סיסטמיות כדוגמת עיכוב גדילה בילדים.

גדילה לגובה בילדים היא תוצאה של שגשוש ודיפרנציאציה מאורגנים של תאי סחוס והתגרמות חומר חוץ תאי בעצמות.

תאי אב נמצאים באפיפיזות של פלטות הצמיחה וגורמים לשגשוג תאי סחוס.  תאי הסחוס מאיטים את קצב השגשוג ככל שמתקרבים לאפיפיזה והם מתחילים לעבור היפרטרופיה ומייצרים חלבוני חומר חוץ תאי ומטלופרוטאינזות.תאי הסחוס מייצרים את התבנית ובמקביל לוקחים סידן ומפרישים קלציום פוספאט והידרוקסיאפטיט.  לבסוף, תאי הסחוס עוברים אפופטוזיס ומשאירים מאחוריהם עצם שעברה מינרליזציה.

גלוקוקורטיקואידים מאיטים צמיחה אורכית ע”י הפחתת שגשוג תאי סחוס והשראת אפופטוזיס שלהם.  עיכוב איתות  של insulin-like growth factor I הוא מנגנון אחד בבסיס שגשוג מופחת של תאי סחוס.  [יש להעיר שזאת בניגוד להשפעותיהם במערכת הסירקולטורית, אפופטוזיס מושרה גלוקוקורטיקואידים בכונדרוציטים מערב עיכוב איתות דרך Akt pathway.  IGFI מעודד זירחון Akt ומשמש פקטור השרדות בכונדרוציטים שטופלו ב גלוקוקורטיקואידים.- סוף הערה]  .

למרות שבדרך כלל קיימת תקופה של גדילה מואצת כאשר מופסק השימוש בגלוקוקורטיקואידים, טיפול ממושך בכמויות גדולות של גלוקוקורטיקואידים בילדות לעיתים קרובות קשור בגובה מופחת בבגרות.

לגלוקוקורטיקואידים ישנן השפעות מזיקות על עצם גם במבוגרים.  אוסטאופורוזיס וסיכון מוגבר לשברים הנם תופעות הלוואי העיקריות של טיפול בגלוקוקורטיקואידים.אוסטאופורוזיס מתווכת בין השאר ע”י קשירת קולטנים לגלוקוקורטיקואידים ל- negative glucocorticoid responsive elements שמעכבים שעתוק osteocalcin באוסטיובלסטים; אוסטיוקלצין הוא חלבון של החומר החוץ תאי המעודד מינרליזציה של עצם.  [יש להעיר שתופעות לוואי אחרות של גלוקוקורטיקואידים, כולל עיכוב CRH וביטוי POMC, גם הן מתווכות ע”י negative glucocorticoid responsive elements סוף הערה.]

גלוקוקורטיקואידים מגבירים אוסטיאופורוזיס ע”י השראת אפופטוזיס באוסטיובלסטים וע”י הגברת פעילות אוסטיוקלסטים. חלק מהשפעות אלו מתווכות ישירות ע”י קולטנים לגלוקוקורטיקואידים בתאי עצם, בעוד השפעות בלתי ישירות מתווכות ע”י אינטראקציות עם סיגנלים אנדוקרינים אחרים.

תיקון פצעים גם הוא מעוכב ע”י גלוקוקורטיקואידים.לדוגמא שבר גורם דלקת ויצירת ציטוקינים חיוניים לריפוי ועיצוב מחדש של העצם.בנוסף לחסימת איתות ע”י ציטוקינים, גלוקוקורטיקואידים מעכבים ייצור מטריקס מטלופרוטאינזות וקולגן, פקטורים חשובים בריפוי פצעים. 

גלוקוקורטיקואידים גם מעודדים גלוקונאוגנזה בכבד, פירוק חלבונים לחומצות אמינו בשריר וליפוליזה, וכך יוצרים היפרגליצמיה.כיום אין אמצעים להקטין תופעות לוואי של טיפול ממושך בגלוקוקורטיקואידים הפועלים ברמת הקולטן או glucocorticoid responsive elements;  הטיפולים הקיימים הם אינסולין לסוכרת המושרית ע”י גלוקוקורטיקואידים, ביספוספונטים לאוסטאופורוזיס והטיפולים הקיימים לדיסליפידמיה.  בעיה זו הובילה למחקר שזיהה גלוקוקורטיקואידים סלקטיבים.

מסקנות:  כוחם של גלוקוקורטיקואידים כמעכבי הפרעות דלקתיות מגוונות מבטיחים את המשך השימוש בהם. 

ההשפעות נוגדות הדלקת והחיסון של הגלוקוקורטיקואידים תלויות במספר מנגנונים מולקולרים. 

שלושת המנגנונים העיקריים כוללים:

א.  השפעות ישירות על ביטוי גנים ע”י קשירת קולטנים לגלוקוקורטיקואידים ל- glucocorticoid-responsive elements,

ב. השפעות ישירות על ביטוי גנים דרך אינטראקציות של קולטנים לגלוקוקורטיקואידים עם גורמי שעתוק אחרים,

ג. השפעות מתווכות קולטנים על שליחים משניים.

כיוון שחלק מהמנגנונים הללו מעורבים גם באיתות פיזיולוגי ולא רק באיתות דלקתי, הם מלווים לעיתים קרובות בתופעות לוואי משמעותיות.יש פוטנציאל אדיר לפיתוח ליגנדים המשפעלים מנגנונים אנטי-דלקתיים אולם אינם משפיעים על נתיבים אחרים.  תרופות כאלו יחקו את ההשפעות המיטיבות של גלוקוקורטיקואידים טבעיים ללא תופעות הלוואי המזיקות שלהם.

למאמר

Antiinflamatory Action of Glucocorticoids New mechanisms for Old Drugs, Rhen T, Cidlowsky JA.  N Engl J Med 2005; 353;1711-23.