הצגת מקרה: אישה בת 44, בריאה בדרך כלל פרט לכונדרוקלצינוזיס של הברכיים, הופנתה למרפאה אנדוקרינולוגית לשם שלילת בעיה מטבולית או הורמונלית.

החולה מתלוננת זה מספר שבועות על עייפות, ישנוניות, כאבים בפרקים גדולים, בחילות וירידה בתיאבון. סימפטומים אלו הופיעו באופן הדרגתי ללא מאורע מקדים. כמו כן היא מציינת ירידה במשקל של כ- 11 ק”ג במשל תקופה של 6 חודשים במקביל להופעת הבחילות ולירידה בתאבון.

מבחינת ההיסטוריה הרפואית של החולה יש לציין כי בגיל 30 הייתה אמנוראית למשך שנה. הרופא המטפל, לאחר ביצוע בדיקות דם, אמר לחולה כי בלוטת ההיפופיזה שלה אינה מתפקדת וכי לא תוכל להיכנס להריון. לאחר מכן המחזור החודשי של החולה הופיע מחדש והיא הרתה 4 פעמים.

במסגרת סקירת מערכות החולה שוללת שינויים בפיגמנטציה של העור, שינויים בפעילות מעיים, סחרחורת, כאבים בחזה, קוצר נשימה, פוליאוריה, פולידיפסיה, כאבי ראש או שינויים בראייה.

המחזור החודשי שלה מופיע מדי חודש עם דמם תקין. היא אינה נוטלת טיפול תרופתי באופן קבוע פרט לאקמול לכאבי הברכיים. בבדיקה פיסיקלית חולה במשקל 70 ק”ג וגובה 165 ס”מ, BMI של 25, ל”ד 120/80, דופק 80 ללא שינויים בדופק או בלחץ הדם לאחר עמידה למשך דקה.  מספר נשימות 12, חום 36.5.; ללא היפו או היפרפיגמנטציה על פני העור או הריריות, בלוטת תריס נמושה אך ללא אבנורמליות, בלוטות לימפה לא נימושו.

בהמשך קולות לב סדירים, נשימה בועית ובטן רכה ללא רגישות. שדות ראיה שמורים ובדיקה נוירולוגית תקינה ללא חסר נוירולוגי חריף.

בבדיקות המעבדה אלקטרוליטים ותפקודי כליות תקינים, המוגלובין תקין.

רמת קורטיסול שנלקחה ב- 10 בבוקר הייתה נמוכה (4 mg/dL כאשר הרמה התקינה הינה בין 5-20) ורמת ה- ACTH הייתה בגבול התחתון של הנורמה (9pgg/mL כאשר הרמה התקינה בין 6-60).

רמת ה- T4 שלה הייתה גבוהה מאוד עם רמת TSH בגבול הנורמה.

בוצע מבחן גירוי ACTH אולם לאחריו רמת הקורטיסול עדיין נשארה נמוכה.

בוצעה בדיקת MRI של המוח על מנת לשלול מסה באזור ה- sella turcica. ה- MRI הדגים התכווצות בגודל בלוטת ההיפופיזה מלווה הטיה שמאלית של גבעול הבלוטה ועליה בכמות ה- CSF באזור ה- sella דבר המתאים לחסר חלקי באזור; לא נמצאה ציסטה או מסה גידולית.

בעקבות ממצאים אלו החולה החלה ליטול הידרוקורטיזון (30 מ”ג ביום) ולאחר חודשיים דווחה על שיפור ניכר בכל הסימפטומים כולל עליה של 6 ק”ג במשקלה. לאחר שישה  חודשים נוספים החולה המשיכה לחוש בטוב אך חלה עליה ניכרת במשקלה מלווה בהשמנה בטנית (משקלה עלה ל- 95 ק”ג כלומר עליה של כ- 25 ק”ג במשך 9 חודשים של טיפול עד ל- BMI של 35).

מינון ההידרוקורטיזון הורד למחצית ולאחר שלוש וחצי שנים של טיפול החולה חשה בטוב, שוקלת כ- 90 ק”ג עם BMI של 30. החולה מקבלת מחזור חודשי באופן סדיר.
יש לציין כי רמות ה- IGF-1 שלה נמוכות.

דיון:

מקרה זה מדגים מצב של אי ספיקת אדרנל – הן מבחינה קלינית והן מבחינה מעבדתית כלומר העדר עליה ברמות קורטיסול כתגובה למתן ACTH.

רמות ה- ACTH הנמוכות של החולה מעידות על אי ספיקת אדרנל ממקור שניוני ולא ממקור ראשוני בשל בעיה בבלוטת האדרנל.

ההיסטוריה הרפואית של החולה ותקופת האמנוראה מתאימה להפרעה היפופיזרית, ייתכן אדנומה שעברה אוטם והותירה אזור ריק ב- sella turcica.

מצב בו רמות ה- ACTH נמוכות אך רמות ה- TSH והגונדטרופינים תקינות (שהרי החולה קבלה מחזור חודשי באופן סדיר) הינו נדיר אך קיים; רמות ה- IGF-1 הנמוכות מעידות על חסר ב- Growth factor במקביל לחסר ב- ACTH.

סיווג של אי ספיקת אדרנל :

אי ספיקת אדרנל ראשונית פירושה הפרעה בייצור הקורטיסול ע”י בלוטת האדרנל. היא נגרמת עקב נזק לבלוטת האדרנל או על רקע תרופות החוסמות ומונעות ייצור קורטיסול.

לעומת זאת אי ספיקת אדרנל שניונית נגרמת ע”י ירידה בייצור ACTH על רקע הפרעה היפופיזרית או היפותלמית (הפרעה בהיפותלמוס ובהפרשת CRH = corticotrophin-releasing hormone, קרויה לעיתים אי ספיקת אדרנל שלישונית).

שני המצבים, אי ספיקת אדרנל ראשונית ושניונית עשויים להתפתח באיטיות במשך שבועות או חודשים או בצורה חריפה היכולה להוביל לקריסה קרדיווסקולרית ולמוות.

אי ספיקת אדרנל ראשונית

בארצות מפותחות הסיבה העיקרית לאי ספיקת אדרנל ראשונית הינה מחלה אוטואימונית. לעומת זאת , במדינות מתפתחות אחת הסיבות העיקריות הינה שחפת.

בגברים צעירים יש לשקול גם adrenoleukodystrophy, מחלה רצסיבית בתאחיזה לכרומוזום X שמהותה הצטברות של שרשראות חומצות שומן ארוכות מאוד בבלוטת האדרנל ובמערכת העצבים המרכזית. על כן בבחורים צעירים המציגים סימפטומים של אי ספיקת אדרנל יש לבצע בדיקה נוירולוגית קפדנית מאחר ואי ספיקת האדרנל עשויה להופיע לפני הסימפטומים הנוירולוגיים.

ישנם מספר זיהומים העלולים לגרום לאי ספיקת אדרנל ביניהם AIDS, CMV, TB וסוגים שונים של מיקובקטריה, טוקסופלמה, קריפטוקוקוס, היסטופלסמה.

מבין התרופות שעלולות לגרום לאי ספיקת אדרנל מצויות ketoconazole נגד פטריות ו- etomidate שהינה תרופת הרדמה.

אי ספיקת אדרנל שניונית

הסיבה השכיחה ביותר לאי ספיקת אדרנל שניונית הינה הפסקה פתאומית של טיפול בסטרואידים. על מנת שאדם יהיה מועד לפתח אי ספיקת אדרנל דרוש טיפול של מספר שבועות בסטרואידים. אפילו מתן סטרואידים לתוך השריר, לתוך המפרק או באינהלציה יכול להוביל לדיכוי הציר ההיפותלמי-היפופיזרי ובעקבות כך לאי ספיקת אדרנל.

אי ספיקת אדרנל שניונית יכולה להיגרם גם עקב אדנומות של ההיפופיזה, craniopharyngioma, ניתוחי היפופיזה ומצבים שונים המערבים את ה- sella או האזור ה- suprasellar. הקרנות למוח יכולות להוביל לאי ספיקת אדרנל שנים לאחר השלמתן; פגיעה מוחית או דימום מוחי סב-אראכנויאדלי גם הם יכולים לגרום לאי ספיקה שעשויה להתבטא רק מספר חודשים לאחר האירוע החריף.

בדרך כלל כשיש כשל של בלוטת ההיפופיזה הפרשת ה- ACTH נשמרת כמעט עד לסוף. אולם, במקרה זה דווקא הפרשת ה- ACTH (וייתכן גם הפרשת הורמון גדילה) הייתה הפונקציה הראשונה שאבדה ואילו ערכי הורמוני בלוטת התריס והגונדוטרופינים היו תקינים.

מצבים יוצאי דופן כגון זה יותר נפוצים בתת פעילות של בלוטת ההיפופיזה על רקע קרינה.

קליניקה

מצב של אי ספיקת אדרנל הינו מצב מסכן חיים. יש לשקול מצב של אי ספיקת אדרנל בכל מצב של התרדרדרות קרדיווסקולרית בלתי מוסברת. אוטם או דמם לאדרנלים יכול להתרחש בחולים קשים כגון חולים ב- sepsis, חולים עם תסחיף ריאתי, אי ספיקת כליות חריפה, התקף לב ואי ספיקה לבבית וכן בקרב חולים עם בעיות קרישה.

חולים עם אי ספיקת אדרנל הדרגתית נוטים להתלונן על עייפות, כאבי מפרקים, ירידה בלתי מכוונת במשקל, חוסר תאבון, כאבי בטן, בחילות ושלשולים.

באי ספיקת אדרנל ראשונית, בניגוד לאי ספיקה שניונית, יש לרוב גם חסר של אלדוסטרון במקביל לחסר של קורטיסול. פירושו של דבר שישנם גם סימפטומים של חסר מינרלוקורטיקואידים כגון כמיהה למלח, אורתוסטטיזם והפרעות אלקטרוליטריות.

היפרפיגמנטציה של העור והריריות (הנובעת מעודף גירוי מלנוציטים) והיפרקלמיה מופיעה רק באי ספיקת אדרנל ראשונית. היפונתרמיה יכולה להופיע בשני המצבים.

חולים עם אי ספיקה ראשונית נוטים להיות יותר חולים לעומת אלו עם אי ספיקה שניונית שיחוו סימפוטומים כגון היפוגליקמיה או חוסר יציבות קרדיווסקולרית רק במצבים של stress.

בחולים עם אי ספיקת אדרנל ראשונית על רקע מחלה אוטואימונית תיתכנה מחלות אוטואימוניות אחרות כגון ויטיליגו, האשימוטו, pernicious anemia וסכרת סוג 1.

אבחנה

הבדיקה הראשונית הינה מדידת ערכי קורטיסול ו- ACTH בשעות הבוקר מאחר ורמות קורטיסול מגיעות לשיאן בבוקר. מבחן זה יעיל רק אם ערכי הקורטיסול תקינים או נמוכים ומעידים על אי ספיקת אדרנל. במידה וערכי קורטיסול אכן נמוכים מהנורמה מדידת ה- ACTH תכריע בין אי ספיקת אדרנל ראשונית בה רמת ה- ACTH תהיה גבוהה ובין אי ספיקת אדרנל שניונית בה רמת ה- ACTH תהיה נמוכה יחסית לרמות הקורטיסול הנמוכות.

יש לציין כי רמות הקורטיסול הנמדדות אינן של קורטיסול חופשי בסרום אלא של קורטיסול הקשור לאלבומין. פירושו של דבר שבחולים עם חסר באלבומין תוצאות הבדיקה עשויות להשתנות. מסיבה זו חולים המאובחנים כסובלים מאי ספיקת אדרנל ב- set-up של טיפול נמרץ נבדקים שוב בקהילה לפני שמתחילים בטיפול בסטרואידים.

במידה וערכי קורטיסול הינם בגדר הערכים הנורמלים ניתן להמשיך ולבצע מבדקים נוספים.

Insulin Induced Hypoglycemia: מכונה גם ITT = Insuline Tolerance Test.

מבחן זה בודק את כמות הפרשת הקורטיסול ע”י הגוף כתגובה למצב stress של היפוגליקמיה. את ההיפוגליקמיה אנו גורמים ע”י הזרקת אינסולין. יש להקפיד על מדידת ערכי קורטיסול תחת מצב של היפוגליקמיה סיפמטומטית פירושו בערכי סוכר מתחת ל- 40 mg/dL. מבחן זה גם יכול לבדוק רמת הפרשה של הורמון גדילה בחולים עם פגם בבלוטת ההיפופיזה או בהיפותלמוס.

חשוב לציין כי התוויות הנגד למבחן זה כוללות חולים מעל גיל 60, חולים עם היסטוריה של התכווצויות או חולים עם חשד או תיעוד של מחלת לב איסכמית. ביצוע מבחן זה דורש ניטור הדוק ביותר וצוות מנוסה בשל הסכנות הטמונות במצב של היפוגליקמיה.

Metyrapone test: מבחן זה מודד את יכולת ציר ההיפותלמוס-היפופיזה-אדרנל להגיב לירידה חריפה ברמות הקורטיסול. ה- Metyrapone מדכא את האנזים 11-hydroxylase, האנזים האחראי על השלב הסופי בסינטזת קורטיסול. עיכוב זה מוריד את רמת הקורטיסול ועל כן מעלה את רמת ה- ACTH ואת המקדים לקורטיסול, 11-deoxycortisol.  את ה- Metyrapoen אנו נותנים בחצות ואת רמות הקורטיסול וה- 11-deoxycortisol אנו בודקים בשמונה למחרת בבוקר. דיכוי של רמת קורטיסול מתחת ל- 5mg/dL ורמת 11-deoxycortisol מעל 7mg/dL פירושן תפקוד תקין של הציר.

מבחן גירוי  CRH: מבחן זה בודק את יכולת בלוטת ההיפופיזה להפריש ACTH כתגובה ל- CRH אקסוגני וכן את יכולת בלוטת האדרנל להגיב לעליה ברמת ה- ACTH. את ה- CRH מזריקים IV ומודדים את רמות הקורטיסול לאחר 15, 30 ו- 60 דקות.

עובדת רגישותו הנמוכה של מבחן זה וכן העלות הגבוהה של ה- CRH מגבילים את מידת השימוש בו.

מבחן גירוי ACTH: מבחן זה מבוסס על חוסר היכולת של בלוטת אדרנל פגומה להפריש קורטיסול כתגובה לעליה ברמת ACTH.  מזריקים כ- 250mg של ACTH תוך-ורידי או לתוך השריר ומודדים רמות קורטיסול לאחר 30 או 60 דקות. תגובה נורמלית הינה רמות קורטיסול מעל 18mg/dL. יש לציין כי כמות ה- ACTH הניתנת במבחן זה הינה בערך פי 1,000 מהכמות הפיסיולוגית הנדרשת לשם הפרשת קורטיסול; דבר המעמיד את יעילות המבחן בספק שהרי ברמות הניתנות אפילו בלוטת אדרנל מתפקדת חלקית עשויה להגיב. על כן מומלץ למהול את האמפולות הניתנות על מנת להגיע למינון ACTH נמוך יותר; כמו כן מינון נמוך יותר מאבחן טוב יותר אי-ספיקת אדרנל שניונית לעומת מינון גבוה אך עדיין אינו רגיש כמו מבחן היפוגליקמיה או מבחן Metyrapone.

על מנת שתתפתח אטרופיה של בלוטת האדרנל על החסר ב- ACTH להיות ממושך (מעל חודש) ומשמעותי ועל כן בחולים עם אס”ק אדרנל שניונית חריפה על-רקע אוטם או ניתוח היפופיזרי כל רמה של ACTH עשויה לעורר תגובה; כלומר ששימוש במינון נמוך יותר של ACTH במבחן ACTH יהיה רגיש יותר.

זיהוי הסיבה לאי ספיקת אדרנל

ברגע שאובחנה אי ספיקת אדרנל יש לאתר את הסיבה לה. במצב של אי ספיקה ראשונית יש להתייחס לגיל המטופל, קו-מורבידיות, תמונה קלינית והיסטוריה רפואית. יש למדוד נוגדנים כנגד בלוטת האדרנל על מנת לאבחן מחלה אוטואימונית, מדידת שרשראות שומן ארוכות ביותר תשמש לאבחון adrenoleukodystrophy; CT יכול להדגים דימום, גרורות או מחלה זיהומית בבלוטות האדרנל. לעיתים יש צורך בביופסיה של הבלוטה.

במצב של אי ספיקה שניונית, בהעדר היסטוריה של טיפול בסטרואידים יש לבצע MRI של אזור ה- sella מאחר ואי ספיקה שניונית עשויה להיות ביטוי של תהליך גידולי בבלוטת ההיפוזיה או בהיפותלמוס.

טיפול

הטיפול לכל סוגי אי ספיקת האדרנל הינו גלוקוקורטיקואידים – סטרואידים. בדרך כלל מעדיפים סטרואידים הפועלים לטווח קצר כמו הידרוקורטיזון וכך ניתן לחקות את הקצב הסירקידיאני הפיסיולוגי של הקורטיסול.

החסרון במתן סטרואידים הפועלים לטווח קצר הינו מתן 2-3 ביום.

נעדיף סטרואידים שפועלים לטווח ארוך כאשר בנוסף למתן סטרואידים אנו מעונינים גם בדיכוי הפרשת ACTH כמו במצב של congenital adrenal hyperplasia.

המטרה הינה לתת את מינון הסטרואידים הנמוך ביותר המשפר את הסימפטומים של החולה וכך להימנע מכמה שיותר תופעות לוואי.

בחולים עם אי ספיקת אדרנל על רקע של שימוש בסטרואידים טיפול במינון נמוך יחזיר את הציר ההיפותלמי-היפיפיזרי-אדרנל לפעולה במהרה.

בחולים עם אי ספיקת אדרנל שניונית קלה שהינם אסימפטומטים לעיתים יש צורך במתן סטרואידים אך ורק במצבי stress.

בניגוד לחולים עם תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס כאן אין אנו שואפים לנרמל את רמות ה- ACTH מאחר וזה יוביל למינון יתר ול- Cushing יאטרוגני.

בחולים שסובלים גם מתת-פעילות של בלוטת התריס או מחסר הורמון גדילה במקביל לאי ספיקת אדרנל יש לתקן את הפרעות התריס/ הורמון הגדילה רק לאחר מתן סטרואידים מאחר ושניהם משנים את מטבוליזם הקורטיסול.

כמו כן יש להתחשב בנטילת תרופות המשפיעות על פעילות CytP450 כגון ברביטורטים, rifampin, phenytoin ומאחר ואנזים זה מפרק גם סטרואידים ועל כן יש להתאים את מינון הסטרואידים בהתאם.

מינרלוקורטיקואידים ניתנים יחד עם סטרואידים לחולים הסובלים מאי ספיקת אדרנל ראשונית. התרופה הינה fludrocortisone והיא ניתנת במנה אחת. יש להתאים את המינון בהתאם לסימפטומים של החולה כגון אורתוסטטיזם, כמיהה למלח, רמות אשלגן בסרום ורמות רנין. במידה ויש דיכוי של רמות הרנין בפלסמה זהו סמן למינון יתר של fludrocortisone והביטוי הקליני הינו לרוב צבירת נוזלים, בצקות ויתר לחץ דם.

לנשים הסובלות מאי ספיקת אדרנל לעיתים נותנים אנדרוגנים לשיפור איכות החיים והמיניות שלהן.

טיפול בעת מצבי לחץ: בעת מחלה ומצבי stress יש להעלות את מינון הסטרואידים.

גישה אחת ממליצה על הכפלת המינון הטיפולי בעת חום (מעל 38 מעלות צלזיוס), בעת ביצוע פעולות דנטליות כגון עקירה או טיפול שורש או בעת ביצוע פעולות פולשניות כגון קולונוסקופיה, גסטרוסקופיה, ציסטוסקופיה או ברונכוסקופיה.

חולים הסובלים מאי ספיקת אדרנל נוטים יותר לחוסר יציבות קרדיווסקולרית בזמן שהם חולים במחלות הגורמות להקאות או שלשולים . זאת בשל הצורך במינון סטרואידים גבוה יותר וכן בשל ההפרעה בספיגתם. לכן לחולים אלו ממומלץ לפנות למיון במצבים של הקאות או שלשול.

במצבי stress כגון ניתוח גדול, זיהום חריף או אירוע לבבי חריף מינון הסטרואידים המקובל הוא בין 80-100mg של הידרוקורטיזון כל 8 שעות אם כי מחקרים הוכיחו שבאדם בריא רמת הקורטיסול המופרשת ב- stress נעה בין 75 ל- 150mg ליום ועל כן בממוצע נדרשת רמה של כ- 50mg כל 80שעות; פחות מהרמה הטיפולית המקובלת.

מסקנות

הסימפטומים של אי ספיקת אדרנל אינם ספציפיים ועל כן מצב זה יכול להיוותר ללא אבחנה במשך זמן רב. בשל הסיכון הרב הטמון במצב זה על הרופא המטפל לחשוב באי ספיקת אדרנל בנוכחות הסימפטומים שתוארו לעיל ובעיקר בחולים עם רקע של מחלות אוטואימוניות או סימפטומים המתאימים לתת פעילות של בלוטת ההיפופיזה.

על הבירור להיות מובנה ועליו להתחיל מהבדיקה הזולה והפשוטה ביותר, כלומר מדידת רמות קורטיסול בבוקר. בחולים קשים עם חוסר יציבות קרדיווסקולרית עלינו לחשוב באי ספיקה של בלוטת האדרנל. במצבים אלו עלינו לתת לחולים טיפול בסטרואידים לאחר מדידת רמות קורטיסול.

במצבים של אי ספיקת אדרנל שניונית חלקית ישנו קושי רב באבחון ורצוי לחזור על המבחנים השונים לפני נתחיל בטיפול בסטרואידים לכל החיים.

את הטיפול בסטרואידים יש להתחיל בזהירות תחת מינון הסטרואידים הנמוך ביותר האפשרי על מנת להימנע לתופעות לוואי לטווח הרחוק כגון אוסטאופרוזיס, יתר לחץ דם, מבנה וצורת גוף ומטבוליזם של גלוקוז.

למאמר

Adrenal Insufficiency , Roberto Salvatori, MD , JAMA. 2005;294:2481-2488