כידוע, החל משבוע 8-10 לערך תלויה אספקת הדם לעובר בשליה המתהווה. לפיכך, תפקוד תקין וחופשי מבעיות (כגון פקקת בעורקיות) הינו תנאי הכרחי להתפתחותו ולעצם קיומו של הריון. מכאן, כי במצבים בהם עלולה להווצר בעיה של פקקת בכלי הדם השלייתיים, כגון פגם גנטי הגורם לקרישות יתר, יש סיכוי יתר לאיבוד ההיריון.

מחקרים לא מעטים ( רב רובם מסוג  Case Control) איששו טענה זו. במטה-אנאליזה שפורסמה לא מכבר ב- Lancet דווח כי מספר פגמים גנטיים הגורמים לנטייה לקרישות יתר נמצאו קשורים לעליה בסיכון לאיבוד עוברים: מוטציה בפקטור V ( Factor V Leiden), מוטציה בפקטור II ( Factor II G20210A) וחסר בחלבון S . ממצאים אלו עומדים בבסיס הרציונל לטיפול נוגד קרישה וטיפול כנגד אגור טסיות המוצע לנשים עם הפלות או סיבוכי הריון  על רקע  נטייה לקרישות יתר. טיפול זה כולל הפרין בעל משקל מולקולארי נמוך ( Low Molecular Weight Heparin LMWH ) ואספירין.

למרות הבסיס התיאורטי האיתן כביכול, ניטש ויכוח האם יש כלל נחיצות בטיפול, מהי מידת יעילותו ומהי תרופת הבחירה ( או המשלב התרופתי) שיביא לתוצאות המצופות בנסיבות הללו, קרי לידה על ילוד בריא במשקל תקין סביב המועד.

מטרת המחקר

מטרת המחקר הייתה להשוות בין שיעור לידות חי,שיעור איבוד ההריונות משבוע 8 והילך, שיעור הסיבוכים הדימומים באם וביילוד, משקלי הילודים, סיבוכים במהלך ההיריון ושיעור כל ביטוי אבנורמלי בילוד בנשים שטופלו באספירין לעומת נשים שטופלו ב- LMWH.

שיטות ומשטרי טיפול

במחקר נכללו 160 נשים שחולקו לשתי קבוצות עיקריות. חציין (80) טופלו באספירין וחציין בהפרין בעל משקל מולקולארי נמוך ( LMWH). אמות המידה להכללת הנשים במחקר כללו: הפלה אחת בלבד בעבר, הריון לאחר שבוע 10 לאמנוריאה, נשאות למוטציה (הטרטזיגוטיות) בפקטור V ליידן, או נשאות למוטציה (הטרוזיגוטיות) בפקטור II או חסר של חלבון S . כל הנשים עברו בירור מקיף שכלל אנמנזה כללית ומילדותית ונשללו סיבוכים שונים לרבות אי התאמה בסוג הדם בין האם לעובר, ITP , טרומבוציטופניה על רקע אלואימוני, יתר לחץ דם הקשור להריון, טראומה, סיבוכי הריון, סכרת ומלפורמציות מורפולוגיות בעובר.

בנוסף נערכו הבדיקות הבאות: קריוטיפ לשני ההורים, העמסת סוכר, תפקודי תריס, סרולוגיה לטוקסופלזמוזיס, רמות פרולקטין בנסיוב, נוגדני  . ANF, APL כמו כן נשללו חסר של חלבון C והיפרהומוציסטנמיה. נגרעו מהמחקר נשים עם אנמנזה הקשורה לסיבוכים המפורטים לעיל או עם בדיקות מעבדה פתולוגיות.

החל מהשבוע השמיני הוחל הטיפול נוגד הקרישיות (טרומבופילקטי) היומי למשתתפות המחקר. קבוצה אחת טופלה ב- 100 מ”ג אספירין והקבוצה השנייה טפלה ב- 40 מ”ג LMWH. כל הנשים טופלו ב- 5 מ”ג של חומצה פולית .

תוצאות

שימוש ב- LMWH היה קשור לשיעור גבוה באופן משמעותי של לידת חי, הן בהשוואה שנערכה בין שתי הקבוצה, והן בהשוואה שנערכה בין כל אחת ואחת מתתי הקבוצות (בעלות מוטציה בפקטור V , מוטציה בפקטור II וחסר חלבון S). ר’ טבלא 1.

טבלא 1 השפעת טיפול באספירין ו- LMWH על תוצאות ההיריון

אספירין היה קשור ל- 57 מקרים של איבוד הריון ואילו LMWH היה  קשור ל- 11 מקרים, בדרך כלל בשבועות הריון מאוחרים יותר. מכלל ההריונות הסתיימו 83% לאחר שבוע 37.

שבע נשים (4 מהן טופלו ב-LMWH ו- 3 באספירין) לקו ברעלת הריון (בפריאקלמפסיה) בדרגת חמרה קלה. ראוי לציין כי 32% מכלל הנשים ילדו בניתוח קיסרי .

משקל הלידה הממוצע של הילודים שנולדו לאימהות שטופלו ב- LMWH היה גבוה יותר באופן משמעותי, 3034 גרם לעומת 2742 גרם בילודים לאימהות שטופלו באספירין. בנוסף, שיעור הילודים בעלי משקל נמוך יחסית לשבוע ההיריון (Small For Gestational Age -SGA) היה גבוה יותר בקרב קבוצת האימהות שטופלו באספירין (כ- 30% לעומת 10% בקרב קבוצת האימהות שטופלו ב- LMWH).

לא דווח על סיבוכים הקשורים לטיפול באספירין או LMWH בקרב קבוצת המחקר.

דיון

מתוצאות מחקר זה עולה כי טיפול ב- LMWH יעיל מטיפול באספירין לאחר שבוע 8 בנשים עם נטייה לקרישות יתר עקב מוטציה בפקטור V , פקטור II או חסר חלבון S. טיפול ב- LMWH נמצא קשור לשיעור מוגבר של ילודים חיים לעומת טיפול באספירין. יתר על כן, טיפול זה היה קשור למשקל לידה גבוה יותר ולשיעור נמוך יותר של ילודים בעלי משקל לידה נמוך (SGA).

ייחודו של מחקר זה הינו בהשוואה פרוספקטיבית של טיפול בשתי תרופות נוגדות קרישיות בנשים הרות עם קרישות יתר. ניכר בעליל כי הושקע מחשבה ומשאבים רבים במחקר זה. מחקר זה הינו תוצר לוואי של מחקר גדול יותר ורחב היקף הנסב סביב הנושא של הגורמים הקשורים לאיבוד עוברים. חלק נכבד מהיתרונות והחסרונות של עבודה זו נעוצים בעובדה כי מדובר למעשה בתוצר לוואי של מחקר אחר.

מחד גיסא, קשה שלא להתרשם מהבירור המקיף שעברו משתתפות המחקר, האחידות בין שתי קבוצות המחקר, המספר הרב יחסית של משתתפות בכל זרוע וכמובן העובדה כי מדובר במחקר פרספקטיבי . נתונים אלו הינם כבדי משקל בהערכת מחקר זה. לפיכך, נראה כי המסקנות החד-משמעיות של מחקר זה ניתנות ליישום קליני מיידי. המחקר נותן מידע רב ערך וכלי טיפולי יעיל לרופא בעמדו מול קבוצה מיוחדת ורבת רגישות של מטופלות. הטיפול בנשים לאחר הפלה בשלהי השליש הראשון אינו פשוט כלל וכלל, בעיקר בקרב נשים עם נטייה לקרישות יתר, להן סיכוי רב יותר כי הסיבוך יישנה. הנה כי כן, ניתן להציע לנשים אלו טיפול יעיל עם שיעור סיבוכים נמוך ולהבטיח להן פרוגנוזה טובה יותר להריון.

מאידך גיסא, לא ניתן להתעלם מכמה חסרונות ברורים של המחקר. העובדה כי חלקם נידונים על ידי המחברים אינה מעלה ואינה מורידה בבואנו לבחון את המאמר.

המחקר אינו כולל טיפול בפלסבו. המחברים מציינים כי הם מכירים בחשיבות “התיאורטית” של פלסבו ואולם לדבריהם אין מדובר במניעה של סיבוך טרומובוטי כלשהו, אלא במניעת מוות של עובר העלול לפגוע קשות בנשים. הטיעון, מעורר אמפטיה ככל שיהיה, הינו כמובן מופרך מעיקרו. לית מאן דפליג, לרבות החוקרים, כי תשובה מהימנה ביותר לשאלה המחקרית תינתן במחקר העושה שימוש בפלסבו. תשובה מהימנה תשרת באופן טוב יותר את ציבור המטופלות, אותן מטופלות שבשם הגנה עליהן מתרצים החוקרים את ההימנעות משימוש בפלסבו. בשם ההגנה על המטופלות עושים החוקרים טעות העלולה לפגוע במטופלות והן דומים למי שטובל ושרץ בידו. סביר יותר כי העילה האמיתית לכך שלא נעשה שימוש בפלסבו קשורה לסיבה הנוספת אותה מציינים המחברים – קושי בגיוס נשים שיסכימו להשתתף במחקר שכזה. למותר לציין כי קושי זה מקטין באופן משמעותי את גודלן של קבוצות המחקר ובהכרח את חשיבות המחקר.

בולטת מאוד בהעדרה קבוצת ביקורת של נשים עם רקע רפואי דומה אך ללא כל טיפול. תוצאות המחקר מעידים על יתרון של טיפול אחד על פני האחר ואולם בהעדר קבוצת ביקורת לא ניתן לקבוע כי הטיפול הינו יעיל.  ייתכן כי ללא טיפול היו תוצאות טובות יותר יחסית לטיפול ב-LMWH . יתר על כן, קבוצת ביקורת הייתה יכולה לאתר השפעה שלילית של טיפול באספירין או ב- LMWH.

לבסוף, כל הנשים, ללא קשר למשקלן טופלו במינון זהה של אספירין ו- LMWH. מעיון בנתוני אוכלוסיית המחקר עולה כי נכללו בו נשים רזות מאוד ( BMI 21) וכנגדן נשים בעלות משקל עודף     ( BMI 32). סביר להניח כי יעילות הטיפול (לפחות של LMWH) תלויה במינון. אף כי אין הבדלים בין הקבוצות במשקלים הממוצעים, הרי ייתכן כי בכל קבוצה וקבוצה הושגו תוצאות טובות דווקא בנשים רזות (או בעלות משקל עודף). למרבית הצער לא מוצגים הנתונים בחתך משקלים (או BMI). ייתכן כי מינון מותאם למשקל גוף (או BMI) של אספירין או LMWH היה מביא לתוצאות אחרות. הדבר יכול להסביר את ההעדר המוחלט של תופעות הלוואי בטיפול בשתי תרופות שסיבוכיהן ידועות היטב והודגמו במחקרים רבים אך לא באו כלל לידי ביטוי במחקר זה.

לצערנו סביר להניח שהנשים בישראל לא יזכו לטיפול עם LMWH, על אף שנמצא יעיל במחקר הנוכחי.  זאת מאחר ובישראל מקובל שלא לבצע כלל ברור לקרישיות יתר בנשים שחוו הפלה עצמונית אחת בלבד בעבר.  מכאן שכל עוד ימשיכו קופות החולים בעמדתם שלא לממן עבור נשים אלה את הברור, לא נוכל לאבחן בעוד מועד נשאות למוטציה (הטרטזיגוטיות) בפקטור V ליידן, או נשאות למוטציה (הטרוזיגוטיות) בפקטור II או חסר של חלבון S.  עם זאת, סביר שהטיפול יהיה יעיל גם עבור נשים עם שתי הפלות ויותר שההפרעה בתיפקודי הקרישה תאובחן אצלן מאוחר יותר.

לסיכום, על אף התוצאות הברורות של מחקר זה, מסקנות החוקרים נפגמות באורח לא מבוטל מהעדר קבוצת ביקורת ומהחסרונות האחרים. נקל להשתכנע כי שימוש ב- LMWH  אכן יעיל משימוש באספירין. ואולם, השאלה הבסיסית, החשובה ביותר והמטרידה את העוסקים בטיפול בנשים עם הפלות או עם נטייה לקרישות יתר – האם יש כלל צורך בטיפול – נותרה ללא מענה גם לאחר עיון בעבודה זו.

J.C. Gris, E. Mercier, I. Quere, G. Lavigne-Lissalde, E. Cochery-Nouvellon et al. Blood, 15 May, 2004, 103:10