Multiple Myeloma הינה מחלה ממארת של תאי הפלסמה המאופיינת בהרס גרמי, אי ספיקת כליות, אנמיה והיפרקלצמיה. סקירה זו סוקרת את אפשרויות הטיפול במחלה הקיימות כיום, בכללן שימוש בתלידומיד, ובתרופות חדשות דוגמת בורטזומיד ו- CC-5013.

התסמינים המציגים השכיחים בחולי Multiple Myeloma כוללים עייפות, כאבי עצמות וזיהומים חוזרים. קריטריונים חדשים לאבחנת המחלה כוללים: נוכחות של 10% או יותר תאי פלסמה במוח העצם, חלבון מונוקלונאלי בדם או בשתן, ועדות לנזק לאברי מטרה. חציון זמן ההישרדות של החולים הינו כ- 3 שנים לאחר האבחנה. לאחרונה זוהו גורמים פרוגנוסטים חדשים דוגמת חסר בכרומוזום 13, טרנסלוקציות t(4;14) ו- t(14;16), וצפיפות גבוהה של מיקרווסקולטורה במוח העצם.

עם התפתחות המחלה ניתן לזהות שינויים גנטיים בתאים, יצירת כלי דם במוח העצם, והפרשת מתווכים דוגמת IL-6 ו- VEGF. הבנת תהליכים אלו תרמה לפיתוח של טיפולים חדשים למחלה. טיפול מניעתי בבי-פוספונטים יושם בעקבות הבנת פעולת הגידול על רקמת העצם, פעולה המתווכת דרך עלייה ביחס של RANKL ל- osteoprotegerin.

אין הוכחות לתועלת שבטיפול במחלה אסימפטומטית. הזמן הממוצע בין האבחנה ובין ההתפתחות של סימפטומים נמשך 2 עד 3 שנים, ולמרות שמחקרים שנערכו לאחרונה מצאו כי טיפול בתלידומיד(thalidomide) יכול להאריך תקופה זו, לא מומלץ מתן טיפול זה לחולים אסימפטומטים.

בחולים המועמדים להשתלה אוטולוגית של מוח עצם, מומלץ להימנע מממתן תרופות הפוגעות בתאי האב ההמטופויטים, כגון alkylating agents. טיפול של 3 עד 4 חודשים בוינקריסטין (vincristine), דוקסורוביצין (doxorubicin) ודקסמתזון (dexamethasone) משמש כאינדוקציה. מחקר שנערך לאחרונה מצא כי לטיפול אינדוקציה הכולל תלידומיד ודקסמתזון, יעילות שווה בהשראת הפוגה של המחלה, אולם חולים רבים במחקר סבלו מתופעת לוואי בלתי צפויה- פקקת של הורידים העמוקים. מחקר אחר מצא כי טיפול בנוגדי קרישה יכול למנוע את הופעת הסיבוך.

חולים מבוגרים ואלו הסובלים ממצב גופני ירוד או ממחלות רקע משמעותיות, אינם מועמדים להשתלת מוח עצם. בחולים אלו מומלץ מתן של alkylating agents. טיפול פומי בשילוב של מלפלן (melphalan) ופרדניזון (prednisone) עדיף על פני טיפולים אחרים, עקב הרעילות הנמוכה יחסית של שילוב זה. כאשר יש צורך בהשגת תגובה מהירה לטיפול, ניתן לתת טיפולים אגרסיבים יותר, אף שאלו אינם משפרים את שיעור ההישרדות.

השתלה אוטולוגית של תאי אב לא מביאה לריפוי המחלה, אך משפרת את הסיכוי להשגת תגובה מלאה, ומאריכה את ההישרדות הכוללת ואת ההישרדות ללא מחלה. ההשתלה כרוכה בשיעורי תמותה נמוכים (1% עד 2%), וניתן לטפל בכמחצית מהחולים כחולי חוץ. מומלץ לתת טיפול מכין במלפלן, וזה עולה ביעילותו על פני שילוב של מלפלן והקרנה כלל גופית.

חוקרים מצאו כי יתכן שבחולים שהגיבו היטב לטיפול האינדוקציה, אין להשתלה אוטולוגית יתרון על פני קורסים נוספים של כימותרפיה, אולם עקב תופעות הלוואי הכרוכות בטיפול כימותרפויטי ממושך, ובגלל שיקולים כלכליים, השתלה נותרה עדיפה במרבית החולים.

במסגרת השתלה אוטולוגית כפולה (tandem transplantation), החולים עוברים השתלה שנייה לאחר שהתאוששו מהראשונה. מחקר צרפתי שנערך לאחרונה מצא כי לחולים שעברו השתלה כפולה פרוגנוזה עדיפה, אולם תוצאות ראשוניות ממספר מחקרים אחרים, סותרות קביעה זו. לאור ראיות אלו, נראה כי יש לשקול השתלה אוטולוגית כפולה בחולים שלא הגיבו באופן מספק להשתלה הראשונה. יש מקום לשיפור של טיפול ההכנה (conditioning) הניתן לפני ההשתלה, וכיום נערכים ניסויים ב- bone-seeking holmium ו- samarium. בעיה נוספת הינה הקונטמינציה של החומר המושתל על ידי תאים סרטניים. ניסיונות לביצוע סלקציה ל- CD34 ולמתן כימותרפיה לתאים שנאספו, לא הביאו עד כה לשיפור בתוצאות.

להשתלה אלוגנאית מספר יתרונות. אין קונטמינציה של השתל בתאי גידול, וכן קיימת תגובת graft-versus-myeloma. אולם, כיוון שקיים צורך במציאת תורם מתאים, ועקב מגבלות של גיל ומצב רפואי כללי, רק מיעוט של החולים מועמד לטיפול זה. בנוסף, הטיפול כרוך בשיעורי תמותה גבוהים. מחקרים בדקו את היעילות של השתלה שאינה מיאלו-אבלטיבית (מכונה גם “מיני השתלה”), אולם במרבית החולים עדיין אין לטיפול זה מקום מחוץ למסגרת מחקרית.

קיימת מחלוקת לגבי התועלת שבטיפול אחזקה (maintenance) עם אינטרפרון אלפא (interferon alfa). לאחרונה נמצא כי יתכן שטיפול אחזקה עם פרדניזון מביא לשיפור פרוגנוסטי, אולם אין די ראיות לגישה זו.

רובם הגדול של החולים נמצאים בסיכון לחזרה של המחלה. כאשר זו מתרחשת 6 חודשים או יותר לאחר הכימותרפיה, יש לחדש את הטיפול המקורי. אם בוצעה קריו-פרזרבציה של תאי אב, ניתן לבצע השתלה אוטולוגית כטיפול salvage. לשילוב של וינקריסטין, דוקסורוביצין ופרדניזון, היעילות הטובה ביותר. דוקסורוביצין ליפוזומלי מפחית את הנזק הלבבי, ונמצא כעת בהערכה מחקרית. בשנים האחרונות חלה התקדמות בשימוש בתלידומיד, ובתרופות חדשניות דוגמת בורטזומיב (bortezomib).

במקרים רבים יש מקום לניסיון טיפולי בתרופות אלו ואחרות, כיוון שגם כאשר חולים אינם מגיבים לטיפול מסוים, תיתכן תגובה לטיפול אחר. 

תלידומיד שימש לראשונה בשנות ה- 50, ונאסר לשימוש עקב השפעות טרטוגניות. בשנים האחרונות התרופה נבדקה במסגרת מחקרית למספר התוויות, וב- 1998 אושרה על ידי ה- FDA כטיפול ב- erythema nodosum leprosum. התלידומיד נוסה לראשונה כטיפול כנגד multiple myeloma, עקב תכונותיו בעיכוב אנגיוגנזה. מספר מחקרים מצאו כי לתרופה יעילות שנעה סביב 30%, בטיפול במיאלומה חוזרת שלא הגיבה לטיפולים אחרים.

הטיפול הביא להפוגה ממושכת, שנמשכה שנה בממוצע. בהמשך נמצא כי שילוב של תלידומיד עם תרופות נוספות, כגון דקסמתזון ו- alkylating agents, הביא לשיפור משמעותי בשיעור ההצלחה. כיום תלידומיד, לבד או בשילוב עם תרופות נוספות, מהווה טיפול מקובל במיאלומה חוזרת או רפרקטורית. תופעות הלוואי השכיחות של הטיפול כוללות סדציה, עייפות, עצירות ופריחה. נוירופתיה פריפרית לעיתים מחייבת הפסקה של הטיפול. פקקת של הורידית העמוקים שכיחה בעיקר כאשר התרופה ניתנת בשילוב עם תרופות ציטוטוקסיות אחרות, בפרט דוקסורוביצין. כמובן שהתרופה אסורה לשימוש בזמן הריון.

בורטזומיב (כונה בעבר PS-341) הינו מעכב פרוטאוזום, ומאושר לטיפול במיאלומה משנת 2003. טיפול בבורטזמיב הביא לתגובה חלקית בכ- 30%, ולתגובה מלאה בשיעור קטן, בחולים עם מחלה רפרקטורית למספר סוגי טיפול, ובחולים שלא הגיבו לטיפול אינדוקציה וקונסולידציה. התגובה היתה ממושכת ונמשכה 12 חודשים בממוצע. מחקרים הנערכים כעת בודקים את היעילות של טיפול משולב בבורטזומיב ותרופות אחרות. תופעות לוואי של הטיפול כוללות תסמינים הקשורים במערכת העיכול, ירידה בספירות הדם, ונוירופתיה פריפרית- לעיתים כואבת.

CC-5013 (lenalidomide) הינו אנלוג של תלידומיד, שבהערכה מעבדתית הינו פוטנטי ומבטיח יותר. התרופה גורמת לאפופטוזיס, פוגעת בקשירה של תאי הגידול לתאי סטרומה של מוח העצם, ומעכבת אנגיוגנזה. מחקרי phase 2 מצאו כי התרופה יעילה בהפחתת רמת החלבון המונוקלונאלי, בחולים עם מחלה חוזרת ורפרקטורית. כעת נערכים מחקרים במטרה לאפשר את אישור ה- FDA. תרופות רבות אחרות נמצאות בשלבי הערכה שונים. אלו כוללות את ה- arsenic trioxide, ואת ה- CC-4047, אנלוג נוסף של תלידומיד.

הטיפולים בסיבוכיה של multiple myeloma כוללים מתן אריתרופואטין לחולים הסובלים מאנמיה סימפטומטית במשך טיפולי הכימותרפיה; חיסון החולים ומתן אנטיביוטיקה מניעתית לחולים המטופלים בסטרואידים; מתן חודשי של ביפוספונאטים לחולים עם מחלת עצם; טיפול באי ספיקת כליות ובתסמונת צמיגות היתר; וביצוע verteboplasty ו- kyphoplasty בכדי להפחית כאבים ולשחזר את גובה החוליות לאחר שברי דחיסה.

מחקרים רבים נערכים כיום במטרה להעריך את היעילות של תרופות חדשות, של “מיני השתלה” אלוגנאית, ושל טיפולי אחזקה. ההבנה של תכונותיו הביולוגיות של הגידול תסייע לפיתוח טיפולים חדשניים, במטרה להביא לריפוי המחלה, או להפיכתה למחלה כרונית אינדולנטית.  

drug therapy, Multiple Myeloma, Robert A. Kyle, M.D., and S. Vincent Rajkumar, M.D., N Engl J Med 2004;351:1860-73.