New England Journal of Medicine

היפוגליקמיה יטרוגנית (Iatrogenic hypoglycemia) היא הגורם המגביל העיקרי בטיפול בסוכרת. היא גורמת לאירועים חוזרים של תסמינים המפריעים לתפקוד המטופל, לפחות באופן זמני, ועשויה להיות קטלנית. יתרה מזאת, היפוגליקמיה מונעת שמירה על ערכי גלוקוז תקינים במטופל עם סוכרת, ובכך אינה מאפשרת השגת התועלת המלאה המתקבלת באיזון אופטימלי של הסוכרת.

מאמר זה דן בפתופיזיולוגיה של היפוגליקמיה בסוכרת תוך התמקדות במספר מושגים מרכזיים: פגיעה בבקרת הגלוקוז והיפוגליקמיה ללא סימני אזהרה מצבים שהם למעשה ביטוי לכשל אוטונומי הנגרם כתוצאה מאירועים קודמים של היפוגליקמיה (hypoglycemia-associated autonomic failure). כמו כן מתוארות שתי צורות נוספות של כשל אוטונומי הקשור בהיפוגליקמיה – היפוגליקמיה בעקבות פעילות גופנית והיפוגליקמיה בשינה.

גלוקוז הוא הדלק המטבולי החיוני למוח. משום שהמוח אינו מסוגל לייצר גלוקוז או לאגור גליקוגן (glycogen) שיספיק ליותר ממספר דקות, הוא תלוי באספקה קבועה של גלוקוז ממחזור הדם. קיימים חיישנים באזורים נרחבים במוח שמזהים ירידה בערכי הגלוקוז בדם, כמו גם בוריד הפורטלי בכבד, ב- carotid bodyובתאי בטא בלבלב.

במצב התקין, ירידה בריכוזי הגלוקוז בדם בתחום הפיזיולוגי מביאה לירידה בהפרשת אינסולין. מצב זה מעודד יצירת גלוקוז בכבד ובכלייה. כאשר ריכוז הגלוקוז יורד מתחת לתחום הפיזיולוגי, חלה עלייה בהפרשת גלוקגון (glucagons)  ואפינפרין (epinephrine). גלוקגון מעורר יצירת גלוקוז בכבד. לאפינפרין גם כן תפקיד בעידוד ייצור גלוקוז בכבד ובכלייה ובהפחתת פינוי הגלוקוז על-ידי רקמות אחרות, כדוגמת שריר.

במטופלים עם סוכרת מסוג 1 ובמטופלים רבים בשלב מתקדם של סוכרת מסוג 2 קיימת פגיעה בכל שלושת מערכות ההגנה מפני היפוגליקמיה – ירידה באינסולין ועלייה בגלוקגון ואפינפרין. במטופלים עם סוכרת החסרים אינסולין אנדוגני, רמות האינסולין הטיפולי אינן יורדות ורמות הגלוקגון לא עולות בתגובה לירידה בריכוז הגלוקוז. בנוסף לכך  התגובה של אפינפרין להיפוגליקמיה מוחלשת לעיתים קרובות, כאשר הסף הגליקמי לתגובה מוסט לערכים נמוכים יותר.

השילוב של העדר תגובת גלוקגון ותגובה מוחלשת של אפינפרין גורמת לתסמונת הקלינית של פגיעה בבקרת הגלוקוז. תגובה מוחלשת של המערכת הסימפטו-אדרנלית (sympathoadrenal) גורמת לתסמונת הקלינית של היפוגליקמיה לא-מודעת.

חוסר מודעות להיפוגליקמיה מתרחש כתוצאה מאובדן תסמיני אזהרה סימפתטיים (כדוגמת דפיקות לב, רעד, חרדה, הזעה ורעב) שבעבר אפשרו למטופל לזהות ולתקן מצב של היפוגליקמיה. שתי התסמונות קשורות בסיכון מוגבר להיפוגליקמיה יטרוגנית חמורה.

ההשערה היא כי שני המצבים נגרמים כתוצאה מכשל אוטונומי הקשור לאירועים קודמים של היפוגליקמיה. היפוגליקמיה יטרוגנית גורמת לפגיעה בבקרת הגלוקוז על-ידי הפחתת תגובת אפינפרין לרמות נמוכות של גלוקוז וחוסר מודעות לאירוע ההיפוגליקמיה כתוצאה מהחלשת התגובה הסימפתטית והעדר תסמינים נוירוגניים, כך למעשה נוצר מעגל משוב העלול להוביל לאירועי היפוגליקמיה חמורים. המנגנונים המדויקים האחראיים למצבים אלו אינם ידועים.

מחקרים הראו שפעילות גופנית מפחיתה את התגובה של אפינפרין להיפוגליקמיה. עם זאת לא נצפתה ירידה בתסמינים הנוירוגניים, המתבטאת כהיפוגליקמיה לא מודעת, לאחר פעילות גופנית. לכן נראה שכשל אוטונומי הקשור להיפוגליקמיה כתוצאה מפעילות גופנית היא תסמונת חלקית בלבד.

שינה היא גורם יותר משכנע לתופעת הכשל האוטונומי הקשור להיפוגליקמיה. במטופלים עם סוכרת, בזמן השינה, יש תגובה מופחתת עוד יותר לירידה בערכי הגלוקוז. מצב זה מתבטא בפגיעה במנגנוני בקרת הגלוקוז ובחוסר מודעות להיפוגליקמיה שמדכא התעוררות מהשינה, שני מרכיבים של כשל אוטונומי הקשור בהיפוגליקמיה.

אמצעים להפחתת הסיכון להיפוגליקמיה תוך שיפור האיזון הגליקמי דורשים התייחסות לבעית ההיפוגליקמיה בכל ביקור. יש צורך ביישום עקרונות טיפול אגרסיביים במקביל לחינוך המטופל, עידוד בדיקה עצמית חוזרת של רמות הסוכר בדם, יצירת תוכנית טיפול מתאימה הכוללות תרופות ויעדים מתאימים ומתן תמיכה מקצועית מתמשכת. כמו כן יש לקחת בחשבון את גורמי הסיכון המוכרים להיפוגליקמיה וכן את גורמי הסיכון לכשל אוטונומי הקשור בהיפוגליקמיה.

גורמי הסיכון המוכרים להיפוגליקמיה הם מינונים גבוהים או תזמון לא נכון של אינסולין או תרופות מסוג insulin secretagogue, דילוג על ארוחות או צום לילה, פעילות גופנית וצריכת אלכוהול. גורמי סיכון אלו מתבססים על ההנחה שעודף אינסולין, מוחלט או יחסי, הוא הגורם העיקרי להיפוגליקמיה.

עם זאת, היפוגליקמיה יטרוגנית נגרמת למעשה משילוב של עודף אינסולין אקסוגני ופגיעה במערכות הבקרה הפיזיולוגיות האמורות להגן מפני היפוגליקמיה, כלומר כשל אוטונומי הקשור להיפוגליקמיה. גורמי הסיכון למצב זה כוללים: חסר ניכר באינסולין אנדוגני, סיפור עבר של היפוגליקמיה חמורה או חוסר מודעות להיפוגליקמיה והגדרת ערכי גלוקוז נמוכים כיעד מטרה או רמות נמוכות של המוגלובין מסוכר.

גורמי סיכון אלו קשורים באופן הדוק לכשל אוטונומי הקשור בהיפוגליקמיה – חסר באינסולין אנדוגני מעיד שכאשר תהיה ירידה בריכוז הגלוקוז בדם, רמת האינסולין לא תרד (משום שהוא ניתן באופן אקסוגני) ורמת הגלוקגון לא תעלה.

היפוגליקמיה קודמת גורמת לירידה בתגובה הסימפטו-אדרנלית לאירועים נוספים, וחוסר מודעות להיפוגליקמיה היא סימן לאירועים קודמים של היפוגליקמיה. יעדי גלוקוז נמוכים ואחוז נמוך של המוגלובין מסוכר קשורים בסבירות גבוהה לאירועי היפוגליקמיה.

הטיפול בהיפוגליקמיה יטרוגנית היא מניעת היפוגליקמיה לתקופה של 2 עד 3 שבועות. יעילות שיטה זו משתקפת בחזרה של התסמינים. כאשר מופיעה היפוגליקמיה בהקשר של פעילות גופנית ניתן לתת פחות אינסולין או יותר פחמימות. היפוגליקמיה יטרוגנית בשינה היא בעייתית לעיתים קרובות למרות שימוש בחטיפים לפני השינה. טיפול בשילוב של אינסולין בזאלי ארוך טווח ואינסולין מהיר לפני ארוחות יכול לצמצם את הסיכון להיפוגליקמיה לילית.

לסיכום, ידוע שאיזון אופטימלי של הסוכרת חיוני למניעת סיבוכים מיקרו ומאקרו-וסקולריים. היפוגליקמיה היא המחסום העיקרי בהשגת יעדי טיפול אלו. ניתן להשיג איזון טוב של הסוכרת ולהפחית את הסיכון להיפוגליקמיה על-ידי יישום עקרונות טיפול אגרסיביים תוך הפחתת גורמי הסיכון להיפוגליקמיה יטרוגנית במטופלים עם סוכרת.

למאמר

Diverse Causes of Hypoglycemia-Associated Autonomic Failure in Diabetes, Philip E. Cryer, NEJM Volume 350:2272-2279 May 27, 2004  Number 22