קלוש הסיכוי שנגלה במרפאתנו ילד הסובל מתסמונת יתר אימונוגלובולין M the hyper IgM syndrome ובוודאי לא נידרש לטפל בו בעצמנו. אם כן מדוע בכול זאת אנחנו מביאים תיאור של טיפול בשני מקרים של חסר אימוני נדיר זה?  כי הטיפול הוא בהשתלת תאי גזע של המערכת ההמטופואטית, וכדאי שנלמד משהו על האפשרויות הטיפוליות הרבות הגלומות בשיטת השתלה זו.

נתחיל בתמונה הקלינית של מצב יתר IgM . הסימנים הראשונים של המחלה יופיעו בשנה הראשונה או השנייה לחיים. התורשה בתאחיזה לכרומוזום X. אם כך בדרך כלל רק זכרים יסבלו ממנה. התמונה האופיינית – תינוקות סובלים מזיהומים מוגלתיים חוזרים, לדוגמא, דלקות האוזן התיכונה, דלקת מערות האף, דלקת ריאות דלקת בלוע, וכן יש נטייה להזדהם בדלקת ריאות הנגרם על ידי  pneumocystis carinii–  הטפיל האופורטוניסטי במצבי חסר אימוני.

בבדיקה קלינית נמצאת רקמה לימפטית לא מפותחת:- השקדיים קטנים וקשרי הלימפה לא נמושו. תוחלת החיים קצרה – בממוצע 12 שנה. בעור תיתכן תופעה של verruca vulgaris  ובמערכת העיכול – שלשול משני לזיהום ב cryptosporidium. . סיבוכי תסמונת יתר IgM הם כולנגיטיס  כרונית הנובעת בדרך כלל מזיהום דרכי המרה ב Cryptosporidium parvum ובעקבותיו שחמת הכבד וגידולים ממאירים בדרכי המרה ובכבד.

ועכשיו מספר מילים על מנגנון היווצרות חסר אימוני זה. האימונוגלובולין הראשון בהתפתחות העובר הוא אימונוגלובולין M. בשלב מסוים מופרש לתוך הדם החלבון המכונה 154 CD ומתפקידו להתקשר ללימפוציטים המייצרים IgM.

התקשרות זו מגרה חלק מהלימפוציטים לעבור מיצירת IgM   ליצירת יתר האימונוגלובולינים IgD, IgE, IgA,  

  .IgG תופעה זו נקראת בלועזית switch או בעברית “מעבר” כלומר מעבר מיצירת אימונוגלובולין אחד למשנהו. 

כאשר קיימת מוטציה בגן המקודד לחלבון 154 CD ההתקשרות של חלבון זה ללימפציטים מסוג B המייצרים IgM , לא תתרחש, או אם תתרחש אזי בצורה מצומצמת בלבד. התוצאה  – האימונוגלובולינים האחרים לא ייווצרו או ייווצרו בכמויות מזעריות.

נעבור לטיפול: הטיפול המקובל מתן אימונוגלובולינים לתוך הוריד וכתוספת טיפול מניעתי, אנטיביטיקה, בעיקר המכוונות נגד הזיהומים האופורטוניסטיים. לחולים הלוקים בירידה במספר הכדוריות הלבנות, נצרף לטיפול זה גם זריקות של  granulocyte colony stimulating factor.

השתלה: השתלת תאי גזע של מערכת יצירת הכדוריות הלבנות  דהיינו hematopoeitic stem cell transplantation נוסתה בהצלחה בעבר. שיטה זו כללה  שיתוק   מוח העצם באמצעות הקרנה וכימותרפיה אינטנסיבית. טיפול זה היה רעיל לכבד והגביר   את הנזק שבלאו הכי כבר קיים בדרכי המרה.  החוקרים ניסו לשתול  תאי גזע בלי לשתק לגמרי את מוח העצם של מקבל השתל.

להלן תיאור שני החולים:

החולה הראשון אובחן בהיותו בן שנתיים.  הוא סבל מדלקת מוגלתית בחניכיים, דלקות חוזרות באוזניים ובריאות. בבדיקות מעבדה נמצא כי אימונוגלובולינים IgA ו  IgE לא נמצאים בדם. רמת ה IgM   היתה תקינה ו אימונוגלובולין G נמצא בכמות מזערית.

מצבו הלך והתדרדר רמת אנזימי הכבד החלה לעלות בדם, ובדיקה על-קולית של דרכי המרה הראתה שהם מורחבים. ביופסית הכבד הראתה הסננה דלקתית ועליה ברקמת החיבור. במרה נמצאו ביציות של crytosporidium.

הרופאים החליטו על השתלת תאי גזע מייצרי כדוריות לבנות. חשוב לציין בשני המקרים תורם תאי הגזע היה אח או אחות.

בניגוד לטיפולים קודמים, החוקרים בהשתלה זו נמנעו מלשתק את מוח העצם כליל אך השתמשו בדיכוי חלקי של מוח העצם  בתרופות fludarabine, busulfan, anti-thymocyte globulin ו cyclosporin A.

שנתיים לאחר הטיפול החולה היה חופשי מזיהומים והתפתח באופן תקין לגילו.  בדיקה על-קולית של דרכי המרה הדגימה העלמות ההרחבה של הצינורות שנצפתה לפני הטיפול.  רמת ה IgG בדם  עלתה לפי 10 מהרמה שהיתה לפני הטיפול, אם כי עדיין  נמוכה מהתקין. החולה עדיין לא יצר אימונוגלובולינים A  ו E. רמת החלבון 154CD היתה 30% מהרמה התקינה. בבדיקת הכדוריות הלבנות נמצא כי לחולה שתי אוכלוסייות לימפוציטים אלה שנוצרו לאחר ההשתלה ואלה שהיו מאז ומתמיד. מבחינה קלינית החולה היה בריא לגמרי, אך מבחינה מעבדתית היתה לו התופעה של chimerism– כלומר תערובת של לימפוציטים מושתלים ולימפוציטים עצמאיים שלו. 

תולדות המחלה של החולה השני  דומות לחולה הראשון ואין צורך לחזור עליהן. ראוי לציין שלאחר הטיפול הוא לא סבל יותר מזיהומים חיידקיים והתפתח בהתאם לגילו.  מאלף להשוות בדיקות המעבדה של שני החולים:

רמת ה IgM בדם בשני החולים היתה תקינה או אפילו נמוכה. המסקנה היא שהשם מצב יתרIgM – יחסי הוא לרמה של יתר האימונוגלוינים ולא לרמה האבסולוטית של אימונוגלובולין זה. בחולה השני, לאחר הטיפול, רמות IgA    ו  IgE בדם עלו לרמות תקינות, מה שלא קרה בחולה הראשון. רמות IgG   נמוכות בדם נצפו בשני החולים לפני הטיפול ושגשגו לאחר הטיפול.

הטיפול בציקלוספורין הופסק בשני החולים כעבור מספר חודשים.

נסכם את הממצאים.

לפני הופעת מאמר זה, ידענו שאפשר לטפל בתסמונת יתר IgM על ידי השתלת תאי גזע של כדוריות לבנות. מקובל היה לשתק את מוח העצם כליל בעזרת טיפול משולב בהקרנה ובתרופות כמותרפויטיות. ידענו גם כי אם קיים נזק לכבד ולדרכי  המרה, נזק זה עלול להתפשט ולהחמיר ובסופו של דבר להכריע את החולה.

במאמר זה למדנו כי טיפול ללא ההקרנה ובתרופות המדכאות את מערכת החיסון חלקית, די בו כדי לאפשר השתלת מוח עצם. יתרון שיטה זו כי על אף הטיפול החלקי כביכול, אפשר להגיע ליצירת האימונוגלובולינים החסרים. אימונוגלובולינים אלה מחסלים את הזיהום בדרכי המרה הנגרם על ידי Cryptosporidium parvum. הדלקת בדרכי המרה נסוגה ורמת אנזימי הכבד בדם יורדת, עדות להפסקת הדלקת הפעילה בכבד.

הערת העורך: זו לא הפעם הראשונה שאנחנו דנים בנושא השתלות במקרי חסר אימוני. לפני שנתיים דיווחנו על חולי ,SCID כלומר כשל אימוני חמור משולב. הפגם הגנטי במקרים אלה טמון במוטציה המקודדת לקולטן על גבי תאי T. שיטת ההשתלה היתה מחוץ לגוף. תאים נגועים הוצאו מהגוף והגן המוטנטי הוחלף בגן בריא. התאים המטופלים הוחזרו לגוף ואפשרו לחולים לפתח תפקוד תקין של  לימפוציטים מסוג תאי T.

כמו שאומרים: “Truth is stranger than fiction. “  – המציאות עולה על הדמיון.

Nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplant for x-linked hyper-immunoglobulin M syndrome with cholangiopathy.

Jacobsohn DA, Emerick KM, Scholl P et al.

Pediatrics 2004;113:e122-7