ד”ר נהיר, עורך מדור קרדיולוגיה

סיכום מאמר מתוך Circulation מאת Lynne Stevenson –

תמיכה אינוטרופית זמנית עד להתאוששות מצבים נוספים:

 · רוב המטופלים בתרופות אינוטרופיות מגיעים במצבים פחות דחופים מהמתואר לעיל. למעשה הם מגיעים עקב החמרה משנית למצבים כלליים אחרים, לעיתים הפיכים.

 · לעיתים אלו מצבים לא לבביים, כמו ניתוח כל שהוא, דלקת ריאות, או אף דיכוי שריר הלב לאחר הפרעת קצב חדרית ממושכת.

· התמיכה האינוטרופית תינתן בהנחה שתפוקת הלב נמוכה, או לחילופין שתצרוכת החמצן הפריפרית ג?דלה, ועל ידי הגברת תפוקת הלב מצבו של החולה יתאושש מהר יותר.

· במחקר מבוקר בנושא זה התברר כי בחולים שאושפזו בטיפול נמרץ כללי עם אבחנות שונות, נסיון להעלות את תפוקת הלב מעל index=4.5L/min/m2 לא נתן שיפור תוצאות.

· לכן, כאשר אנו משתמשים בטיפול אינוטרופי במקרים של החמרה באי ספיקה, עושים טיטרציה רק בכדי להגיע לתפוקת לב נורמלית.

· כאשר מנסים לנתח תוצאות של מעקב המודינמי ביחידת טיפול נמרץ (צנטר לעורק הריאה) ומוצאים עליה באחוזי התמותה, אחד ההסברים האפשריים הוא שימוש יתר בטיפול אינוטרופי לתפוקת לב נמוכה בחולים שהיו יציבים קלינית.

· לא קיימים מחקרים פרטניים בהקשר זה, וככל הנראה יהיה קשה להגדיר ולהכליל מספר מספק של אוכלוסיה הומוגנית עם קריטריונים אחידים לבדוק תועלת בטיפול אינוטרופי בהקשרים כאלו.

טיפול אינוטרופי לחולים עם התלקחות אי ספיקה כרונית גודש ותת פרפורזיה.

· אשפוז עקב יציאה מאיזון אי ספיקת לב כרונית מאופיינת לרוב ב”גודש” קרי, עליה בלחצי מילוי ובנפח סירקולטורי. המרכיב העיקרי בטפול הוא הפחתה בעודף הנוזלים ע”י טיפול משתן.

· על מנת למיין את החולים עם הגעתם ולהתחיל טיפול יעיל מקובל לחלק את החולים לפי הבדיקה הקלינית לאלו שהם עם פרפורזיה טובה (רטוב וחם) ואלו עם פרפורזיה ירודה (רטוב וקר), בקבוצה השניה ניתן למצוא לחץ דופק (מרווח ל”ד סיסטולי דיאסטולי), גפיים קרות וכו’.

· חולה עם פרפורזיה ירודה לרוב זקוק לטיפול נוסף, מעבר למשתנים, על מנת לשפר את מצבו.

אינוטרופי חיובי או טיפול במרחיבי כלי דם?

· בחולים רבים עם תפוקת לב ירודה אשר עוברים מדידות המודינמיות ניתן למצוא לחצי מילוי מוגברים ובנוסף תנגודת פריפרית גבוהה, אפילו כאשר לחץ הדם נמוך.

· במידה והוחלט להוסיף טיפול תוך ורידי ואזואקטיבי לשיפור הפרפורזיה, ההחלטה הראשונה חייבת להיות שימוש במרחיבי כלי דם או חומר אינוטרופי. · תפוקת הלב לרוב תגיב לשני הסוגים. (מובאים מספר ציטוטים ממחקרים).

· שניהם יתנו שיפור קליני והפחתה בסימפטומים.

· נסיון השוואה בין חומר אינוטרופי ובין החלבון הנתריאורטי nesiritide נתן תוצאות דומות. ·

לגבי השוואות פרטניות בבדיקות הדמיה שונות בחולים עם אי ספיקה מיטרלית מרחיבי כלי דם (Nitroprussid) גרמו להפחתה במקטע הרגורגיטציה יותר מאשר חומר אינוטרופי (Dobutamine).

תופעות לוואי :

· הפרעות קצב מהירות מופיעות ככל הנראה יותר במטופלים בדובוטמין ומילרינון. אך יש לזכור כי ממצא זה קשור בחלקו גם במטופלים בתרופות אלו, אשר מצבם לרוב קשה יותר.

· ירידת לחץ דם hypotension שכיח יותר במטופלים במרחיבי כלי דם מאשר במטופלי דובוטמין.

· לגבי מילרינון השוואה בין מילרינון לבין פלצבו (במטופלים “קלים” אשר לא היו ממש זקוקים לתרופה) הראתה שההקלה בסימפטומים הייתה זהה בשתי קבוצות המטופלים.

ביקורת לגבי המחקרים בנושא זה:

· הנסיון בחולים ה”קשים” אינו מבוקר. מחקרים מבוקרים לטיפול המיטבי בהתלקחות אי ספיקה כרונית כללו חולים בהם הטיפול התוך ורידי לא נחשב להיות חיוני בטיפול.

 · החולים היו עם ל”ד ממוצא של 120, ורמת נתרן 138, לעומת הפרופיל האופייני לחולים אשר הם “רטובים וקרים” בהם לחץ הדם הוא 103, עם רמת נתרן 136.

· ניתן תיאורטית לארגן מחקר בחולים ה”רטובים וקרים” אך יש להגדיר במדויק את הקריטריונים לחציה בין שתי הזרועות. יש לזכור כי גם כאשר החולה יציב תחת הטיפול התוך ורידי, מומלץ לשחרר את החולה לביתו לפחות יומיים לאחר מעבר מלא לטיפול פומי במידה והחולה מראה יציבות. זמן הערכה זה עלול להיות ארוך יותר בחולים שנגמלו מmilrinone עקב מחצית החיים הארוכה של התרופה.

טיפול בגודש כאשר הכליות לא מגיבות:

· ישנם חולים הנראים בעלי פרפוזיה פריפרית טובה, אך לא מגיבים לטיפול משתן. אפשרות אבחנתית היא כי קיימת פרפורזיה כלייתית נמוכה.

· הכליות מקבלות באופן נורמלי 20% מתפוקת הלב (כליטר לדקה).

· הכליות “נפגעות” ראשונות.

· כאשר תפוקת הלב יורדת מעט, כך שהפרפוזיה הפריפרית נראת “תקינה”, ניתן למדוד ירידה של זרימת הדם לכליה עד מחצית.

· ירידה זאת פוגעת במיוחד בחולים אשר באופן בסיסי עם בעלי תפקוד כליות לקוי מסיבות שונות.

· בחולי אי ספיקת לב כרונית מוצאים לעיתים קרובות הפרעות בתפקודי הכליה, ברמות שונות, עובדה המגבילה את יכולת השימוש בתרופות משתנות.

· כאשר התגובה לטיפול משתן אינה מספקת למרות מתן תוך ורידי של משתני לולאה (פורוזאמיד) במינונים גבוהים עם תוספת של מטולאזון (זרוקסילין), אפשר להוסיף ערוי אינוטרופיים במינונים קטנים.

· למרות שמינונים נמוכים של דופמין נקראים “מינונים כלייתיים” והודגם בעבר השפעת מינונים אלו על רצפטורים דופמינרגיים בכליה, הרי לרוב ניתן למצוא ולמדוד עליה בתפוקת הלב בחולי אי ספיקה.

· ככל הנראה פעילות הדופמין על כמות השתן משקפת את שיפור זרימת הדם בכליה דרך הגברה מסויימת של תפוקת הלב. ואכן שימוש בדופמין, גם במינונים “כליתיים” כרוך לעתים באריטמיות ואיסכמיה.

· גם טיפול בניטרוגליצרין או ניטרופרוסיד כרוך בחלק מהחולים בשיפור תפקודי הכליות, במיוחד באלו בהם בתחילת הטיפול היתה ואזוקונסטריקציה, אך מידת ההשפעה של מרחיבי כלי הדם פחות ניתן לחיזוי, אולי עקב ההבדלים בין מידת הואזודילטציה בין איזורים שונים בגוף בתגובה לאותה תרופה.

· החומר החדש nesiritide (BNP סינטטי)  הוא , לפחות תיאורטית, מרחיב כלי דם סלקטיבי לכליה, בנוסף ליכולתו להביא לואזודילטציה סיסטמית שתגרום להורדת לחצי המילוי.

· בחלק מהחולים מופיעה החמרה בתפקודי כליות דווקא אחרי טיפול משתן. תופעה זו יוחסה בעבר לתוצאה של “שיתון יתר” ובכך הורדה של תפוקת הלב, אך למעשה כאשר נמדדה תפוקת הלב באופן מדויק בחולים כאלו נמצא כי אין ירידה משמעותית.

· כנראה שישנם שילוב מספר גורמים הקשורים לאינטראקציה לב כליה, אולי דרך שינויים נוירוהורמונליים, או רפלקסים וסקולריים.

· בחולים בהם יש צורך בטיפול אינוטרופי לתמוך בתפקוד הכליה אחרי שיתון כדאי לחשוב על התאמה תרופתית מחודשת, למשל בתחום חוסמי ACE.

· התפתחות אי ספיקת כליות כרוכה בהכפלת הסיכון לאירועים עוינים (תרגום של adverse events) תוך זמן האשפוז ואף אחרי האשפוז, אך לא ברור באם התערבות טיפולית כל שהיא יכולה לעצור את התהליך ולשפר את הפרוגנוזה.

· לחולים ללא גורמים הפיכים נראה לעיתים קרובות החמרה חוזרת באי ספיקת הכליות לאחר הפסקת הטיפול האינוטרופי התוך ורידי.

טיפול שגרתי בזמן אשפוז.:

· לרוב המאושפזים בגין התלקחות אי ספיקת לב לא נראה עדות לתת פרפוזיה, ובד”כ נראה את חתך החולים “רטובים וחמים”.

· לעיתים קרובות מתחילים לחולים אלו בטיפול אינוטרופי תוך ורידי עם אשפוזם אף אם לא קיימת עדות להפרעה בזילוח או חוסר תגובה כלייתית למשתנים.

· נטען כי ערוי אינוטרופי מסוגל לקצר את ימי האשפוז, לשפר יכולת לקבל תוספת חוסמי ACE, ולהפחית אשפוזים חוזרים.

· לאחרונה נבדק נושא זה במחקר בשם OPTIME-CHF (Outcome of a Prospective Trial of IV Milrinone for Exacerbations of CHF). הבעיה במחקר כזה היא שניתן היה לכלול בו בביטחון אך ורק חולים אשר לכאורה לא נזקקו לטיפול אינוטרופי. יתר על כן לא הושווה הטיפול במילרינון לעומת פלצבו ממש, כי ניתן היה להוסיף מרחיבי כלי דם ומשתנים באופן חופשי בשתי הקבוצות.

· בכל מקרה המחקר הדגים כי מילרינון לא גרם לקיצור משך האשפוז, מינון חוסמי ACE בזמן השיחרור, או אשפוזים חוזרים.

· לעומת זאת הוא גרם ל11% אירועי ל”ד נמוך (לעומת 3% בפלצבו) ו 5% אירועי פרפור פרוזדורים (לעומת 2%).

· בנוסף נצפתה נטיה ליותר אירועי VT, אוטם ותמותה, במיוחד בחולים עם רקע איסכמי לאי ספיקת הלב.

· במקרים של חולים המטופלים בקביעות בטיפול משתן אשר לא מסוגל להקל על עומס הנוזלים המצטבר נהוג לאשפזם לטיפול אלקטיבי בדובוטמין, לרוב משך 3 ימים.

· בחולים שטופלו בשיטה זו בוצעו ביופסיות של אנדוקרד, ונמצא שיפור במבנה המיטוכונדריה, עם עליה ביחס ATP לקראטין, מצב שיכול לשקף גרוי אינוטרופי, או ירידה במתח על הדפנות (יכול להופיע גם בתגובה למשתנים או מרחיבי כלי דם).

· נסיון נוסף עם 38 חולים שטופלו בשיטה זו (שלושה ימים, ללא קבוצת ביקורת) הראה שיפור קליני ב84% לאחר יומיים, עם ירידה בהמשך, ל 60% אחרי חודש, ו 40% אחרי חודשיים וחצי.

· שיפור ממושך נצפה גם אחרי טיפול קצר במעכבי פוספודיאסטראז.

· עדיין לא בוצעו מחקרים מחודשים עם טיפולים אלו בתוספת לתרופות העדכניות לאי ספיקת לב, כמו זרוקסילין. אך המחקרים העדכניים הדגימו כי ניתן להגיע לשיפור קליני משמעותי בעזרת טיפול משתן בלבד, ללא קשר לתוספת ערוי תוך ורידי.

· מידע חדש מעלה חשד כי לטיפול אינוטרופי תוך ורידי, אפילו קצר טווח, עלולים להיות נזקים בהמשך. למשל במטופלים בדובוטמין לעומת nesiritide נצפתה נטיה לתוצאות גרועות יותר לאחר 6 חודשים. גם בהשוואה של דובוטמין לlevosimendan (מגרה סידן) נצפו תוצאות גרועות יותר למטופלי הדובוטמין.

· מנגנון אפשרי יכול להיות אירועי הפרעות קצב מהירות או איסכמיה תת קלינית ואפופטוזיס כתוצאה מעליה בגירוי הסימפתטי וצבירת סידן בתאי שריר הלב.

· למעשה ניתוח תוצאות רטרוספקטיבי העלה גם את השאלה באם nesiritide מעלה תמותה יותר מאשר פלצבו, ואולי בכלל אין טעם בהזלפת חומר ואזואקטיבי כאשר החולה לא סובל מתת פרפוזיה או הפרעה בתפקודי כליות.