מספר מומחים טוענים כי הטיות במחקרים הגדולים האחרונים להערכת תרופות חדשות לטיפול בסוכרת מסוג 2 היו מוטים לטובת תרופות המחקר, כאשר הם זיהו כי הקבוצות במחקרים לא היו מאוזנות באיזון הגליקמי, לחץ הדם ושימוש במשתנים.

החל משנת 2008, מנהל המזון והתרופות האמריקאי מחייב השלמת מחקרים להערכת תוצאים קרדיווסקולאריים, במטרה להבטיח בטיחות תכשירים חדשים לטיפול בסוכרת מסוג 2, בעקבות האכזבה סביב הטיפול ב-Rosiglitazone.

תוצאות חלק מהמחקרים להערכת התוצאים הקרדיווסקולאריים ומחקריים ייעודיים אחרים אשר הצביעו על תועלת קרדיווסקולארית וכלייתית השפיעו משמעותית על ההנחיות הקליניות לטיפול בסוכרת מסוג 2 והובילו לאישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי התוויות נוספות של חלק מהתרופות לשימוש מעבר להפחתת רמות סוכר בדם.

כמעט בכל המחקרים הללו שנערכו במימון חברות תרופות, מספר משפחות תרופות מעכבי DPP-4, אגוניסטים של GLP-1 ומעכבי SGLT-2 איזון רמות הסוכר בדם ולחץ הדם לא היו מאוזנים באופן קפדני, אלא נותרו לשיקול הדעת של הרופא המטפל.

כעת, במאמר שפורסם בכתב העת Journal of Pharmaceutical Policy and Practice, מומחים מיפן ציינו כי רמות המוגלובין מסוכרר היו גבוהות יותר משמעותית בקבוצות הפלסבו, בהשוואה לקבוצות הטיפול, בכל המחקרים הללו להערכת התוצאים הקרדיווסקולאריים. לטענתם, חוסר האיזון הנ”ל בין הקבוצות הוביל לכך שייתכן והחולים בקבוצות הפלסבו היו בסיכון קרדיווסקולארי גבוה ולכן התוצאות היו מוטות לטובת תרופת המחקר. החוקרים טוענים כי ישנה חובה להשלים ניתוח חוזר של הנתונים עם תקנון לחוסר האיזון ברמות המוגלובין מסוכרר.

טענות דומות עלו בשנת 2018 ע”י מומחים אחרים מארצות הברית, אשר הוסיפו עוד כי לחץ הדם גם לא היה מאוזן באופן דומה בין הקבוצות במחקרים אלו להערכת התוצאים הקרדיווסקולאריים. עוד הם הוסיפו כי חוסר האיזון הנ”ל בין הקבוצות כמו גם השימוש במשתנים תועדו גם במחקרים עדכניים יותר שבחנו באופן ממוקד את השפעות מעכבי SGLT-2 על התפקוד הכלייתי ואי-ספיקת לב, כולל מחקרי CREDENCE ו-DAPA-HF.

אחד המומחים בתחום, אשר היה אחד החוקרים המובילים בחלק מהמחקרים הללו הגיב לטענות והסביר כי קשה מאוד להשלים מחקר עם רמות המוגלובין מסוכרר דומות באופן אבסולוטי בין שתי קבוצות, כאשר מוסיפים תרופה נוספת לזרוע אחת של המחקר. לכן, כל המחקרים הללו להערכת התוצאים הקרדיווסקולאריים הצביעו על הבדל של 0.4-0.7% בהמוגלובין מסוכרר בין הקבוצות, לעיתים אף יותר בתלות בפוטנטיות של התרופה. על-מנת להבטיח שוויון ערכי המוגלובין מסוכרר בין הקבוצות, אתרי המחקר צריכים לקחת אחריות מלאה על איזון הסוכר בדם, דבר הרבה יותר מורכב והרבה יותר יקר, וכן צעד אשר כבר לא מהווה שיקוף של תנאי עולם-אמיתי.

בתגובה לטענות דומות אודות חוסר איזון בין קבוצות מחקר EMPA-REG Outcome Trial, החוקרים הסבירו כי ההבדלים באיזון הגליקמי ובלחץ הדם היו עדינים.

במאמרם הנוכחי, המומחים מיפן בחנו את התוצאות מ-12 מחקרים להערכת תוצאים קרדיווסקולאריים שפורסמו עד דצמבר 2018, בעקבות ההנחיה של מנהל המזון והתרופות האמריקאי משנת 2008, כולל שלושה מחקרים להערכת מעכבי SGLT-2 (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58), ארבעה מחקרים להערכת מעכבי DPP-4 (CARMELINA, EXAMINE, SAVOR-TIMI 53 ו-TECOS) וחמישה מחקרים להערכת אגוניסטים ל-GLP-1 (LEADER, SUSTAIN-6, HARMONY, EXCEL ו-ELIXA).

במרבית המחקרים הללו, החולים היו בסיכון גבוה למחלה קרדיווסקולארית טרשתית או מחלה קרדיווסקולארית מבוססת עם ערכי המוגלובין מסוכרר התחלתיים שנעו בין 7.2-8.7%. כל החולים קיבלו טיפול פעיל או דמה, אך אלו לא היו באמת מחקרים מבוקרי-פלסבו, מאחר והותר מתן טיפול תרופתי נוסף לאיזון רמות הסוכר בדם. בקבוצת הפלסבו תועד שימוש גדול יותר משמעותית בתרופות לאיזון רמות הסוכר בדם ב-10 מהמחקרים שסיפקו נתונים אלו.

עם זאת, ללא תלות בשימוש בתרופות נוספות אלו, ערכי המוגלובין מסוכרר היו גבוהים יותר משמעותית בקבוצות הפלסבו בכל המחקרים, עם הבדל שנע בין 0.27% (מחקר ELIXA) ועד 1.00% (מחקר SUSTAIN-6). ולמרות איזון גליקמי טוב יותר בקבוצות ההתערבות, שיעורי אי-ספיקת לב היו גבוהים יותר בקבוצות הטיפול במחקרים EXAMINE ו-SAVOR-TIMI, ממצאים אשר הובילו לפרסום אזהרות בנושא בתוויות של שתי התרופות הללו.

המומחים מאמינים כי לא צריך להיות קשה מדי לפתור את חוסר האיזון בין הקבוצות ע”י תקנון לרמות המוגלובין מסוכרר וניתן להשלים ניתוחי פוסט-הוק של תקנון לחוסר האיזון בין הקבוצות במאפיינים מרכזיים. למעשה, הם הוסיפו כי ניתוח כזה בוצע באחד המחקרים, ELIXA, והוביל לאובדן היתרון המובהק סטטיסטית של Lixisenatide באחוז השינוי ביחס אלבומין:קריאטינין בשתן.

עם זאת, אחרים מאמינים כי ההבדלים באיזון הגליקמי לא צפויים להוביל להבדלים מג’וריים בתוצאות הקרדיווסקולאריות, לפחות בטווח הקצר. מחקרים אלו היו יחסית קצרים ולא סביר כי לאחר 3-5 שנים הבדלים באיזון הגליקמי יעמדו בבסיס התועלת הקרדיווסקולארית. הערכתם היא כי ההבדלים בתוצאות נובעים בעיקר מהבדלים בלחץ הדם ומהשימוש במשתנים, הקשורים באופן הדוק זה בזה.

אכן, במכתב ל-New England Journal of Medicine לאחר פרסום מחקר CREDENCE, אשר הדגים תועלת כלייתית למעכב SGLT-2, תרופה לה תכונות של משתן, פחות ממחצית מהחולים בקבוצת הפלסבו נטלו טיפול במשתנים. במחקר זה היה חוסר איזון במדדי לחץ הדם של 3.30 מ”מ כספית (סיסטולי) ושל 0.95 מ”מ כספית (דיאסטולי). המגמה הייתה דומה במחקרים אחרים להערכת תוצאים קרדיווסקולארים של מעכבי SGLT-2, כולל CANVAS, EMPA-REG ו-DECLARE TIMI58, כאשר הבדלים אלו עשויים להשפיע על תוצאות אי-ספיקת לב. מנגד, החוקרים שהשלימו את מחקר CREDENCE טענו כי אין הוכחות כי משתנים עשויים למנוע אי-ספיקת כליות.

בתגובה למכתב נוסף שהעלה חשש בנוגע להבדלים באיזון הגליקמי ובלחץ הדם במחקר CREDENCE, החוקרים השיבו כי אין הוכחות לתועלת כלייתית ברורה בעקבות איזון אינטנסיבי של לחץ הדם ורמות הסוכר בדם ולכן אלו אינם מהווים הסברים סבירים, בעיקר לאור ההבדלים המתונים בין שתי הקבוצות.

יתרה מזאת, המבקרים מציינים כי השלמת ניתוחים נוספים עשויה לסייע בהבנה אם ההשפעה המגנה על הכליות של Canagliflozin אינה שונה מההשפעה של משתנים. הם מאמינים כי השלמת ניתוח תוצאות קרדיווסקולאריות או כלייתיות בחולים שנטלו את תרופת המחקר ללא טיפול נלווה במשתנים, אל מול התוצאות באלו שנטלו משתן עם פלסבו, עשויות לספק מענה לסוגיה זו.

לסיום, המבקרים טוענים כי העובדה שלחברות התרופות אין תמריץ להשלים ניתוחים נוספים של נתוני המחקרים מדגישה את העדר מערכת הבקרה.

J Pharm Policy Pract. Published online November 18, 2019

לידיעה במדסקייפ

הערת מערכת:

אין ספק כי במהלך השנים האחרונות חלו שינויים רבים בכל הנוגע לטיפול התרופתי בסוכרת מסוג 2, כאשר המחקרים האחרונים, בעיקר אלו שנגעו לטיפול במעכבי SGLT-2 ואגוניסטים של GLP-1 העידו כי לתרופות אלו השפעה שהיא מעבר לאיזון רמות הסוכר בדם, עם עדויות להגנה כלייתית והגנה מפני מחלות לב וכלי דם. חלק מהביקורות שהועלו במאמר הנוכחי אכן מעלות שאלות, אם כי רוב הטענות הללו כבר הועלו בעבר וזכו להתייחסות החוקרים. בעידן של רפואה מבוססת-עדויות (Evidence Based Medicine), ישנה חשיבות רבה להשלמת מחקרים באיכות טובה, כפי שהיה במרבית המחקרים המצוינים במאמר. אעפ”י כן, יש מקום להשלמת ניתוחים נוספים ומחקרים אחרים על-מנת להצליח ולזהות את תתי-קבוצות ואוכלוסיות חולים המתאימים במיוחד לטיפול זה או אחר, לקראת השגת היעד של רפואה מותאמת אישית.