גילוי האינסולין לפני יותר מ-80 שנה, נחשב אחת מפריצות הדרך המשמעותיות ברפואה של המאה ה-20.

איכותו של האינסולין המקורי לא היתה גבוהה, אך השיפור בטכנולוגית הייצור, איפשר הפקת אינסולין מחזירים ומבקר, באיכות גבוהה יותר, אשר איפשרה טיפול.

כבר ב-1930, יוצר אינסולין ארוך פעולה, שתפקידו היה למנוע הזרקות מרובות במהלך היום. זהו הפרוטמין זינק אינסולין (Protamine Zinc Insulin), בתכשיר זה השתמשו פעם ביום ולא היה נהוג להוסיף לו רגיולר אינסולין (Regular),  רק כ-20 שנה לאחר מכן, בשנות החמישים, הופיע לראשונה ה-N.P.H או הניוטרל פרוטמין ה-ג-דורן (Neutral Protamine Hagedorn) וה-לנטה (Lente), הוא האינסולין זינק.

במהלך עשרים השנה לאחר פיתוחים אלו, התגבשה המדיניות של הזרקת שתי מנות  NPH ביום ושילוב רגיולר אינסולין לארוחות. ומדיניות זו נהוגה עד לימינו.  

בתחילת שנות השמונים, נכנס לשימוש האינסולין המזוקק ממקור חזירי והאינסולין האנושי הרקומביננטי (Recombinant). ובכך בא הקץ באופן מעשי לתופעות הלוואי הנפוצות לאינסולין, אלרגיה וליפו-אטרופיה (Lipo atrophy) מתווכת חיסונית.

לאחר צעדים משמעותיים אלו, דעך קצב החידוש של תכשירי האינסולין, עד לפירסומם של ה-UKPDS וה-DCCT, שני המחקרים הגדולים אשר הראו את התועלת באיזון המדויק של רמת הסוכר למניעת סיבוכים.  

מחקרים אלו גם הראו שההקפדה על רמת איזון טובה, מביאה עימה גם את אירועי ההיפו-גליקמיה (Hypo Glycemia). הבנה זו האיצה מחדש את תהליך הפיתוח של תכשירי אינסולין חדשים שתכונתיהם ידמו לאלו של הפרשת האינסולין הטבעית, כלומר שמירה על רמה באזאלית של אינסולין עם עליות המתאימות לצריכת מזון. לאנלוגים של האינסולין פרופילי פעילות שונים המאפשרים משטר טיפולי גמיש יותר וסיכון מופחת לאירועי תת-סוכר בדם. מאמר זה יציג בפניכם את תכשירי האינסולין החדשים ויישומם בעבודת המרפאה.

למרות שההגדרות מעט שרירותיות, מנקודת מבט קלינית, טיפול תחליפי באינסולין כולל שלושה מרכיבים: הרמה הבזאלית, מנות אינסולין לארוחות כלומר אינסולין פרנדיאלי (Prandial) ומנות תיקון נוספות של ערכי הגלוקוז על פי הצורך.

מתן אינסולין פרנדיאלי, מנסה לחקות את האינסולין המופרש בעת הארוחה. התגובה הטבעית לאוכל מורכבת משני שלבים. הראשון מהיר והשני איטי יותר, ובו האינסולין מופרש לתוך המערכת הפורטלית.  כמובן שכרגע, את השלב השני, אף זריקה תת עורית אינה יכולה לחקות.   

לאינסולין הבזאלי תפקיד בפירוק השומן ובהפרשת גלוקוז מהכבד במשך היום והלילה לאחר שעות הארוחה. ואילו מנות התיקון נועדו למקרי היפר גליקמיה (Hyper Glycemia) לפני או בין הארוחות.

עפ”י הגדרות אלו גם הרגיולר אינסולין וגם ה-NPH מתפקדים הן בשלב הבזאלי והן בשלב הארוחה ואילו האנלוגים החדשים שפותחו כוונו לשלב מסוים או בכדי להחליף את האינסולין הבזאלי ברמה קבועה כל היום או בכדי להחליף את מנת האינסולין שאמורה להיות מופרשת בארוחות.

אכן, פותחו אנלוגים לאינסולין בעלי פרופיל ספיגה שונה מתכשירי האינסולין הקודמים. שני יתרונות בכך: הראשון הוא  משטר טיפולי גמיש והשני, פחות אירועי היפו גליקמיה.

בקרב האנלוגים מהירי הפעולה או Rapidly acting מצוי הליזפרו (Lispro), אשר היה הראשון בשימוש, אשר בשונה מהאינסולין שנוטה ליצור צמדי מולקולות ועל כן נספג באיטיות, אינו נוטה להתחבר למולקולות אחרות ועל כן ספיגתו מהירה יותר. 

קיים אנלוג מהיר פעולה נוסף בשם Aspartושני האנלוגים דומים בתכונותיהם. 

בכדי להבין את השפעתם, נהוג לומר שהאנלוגים מהירי הפעולה מביאים לרמה גבוהה פי שניים של אינסולין בפרק זמן קצר פי שניים בהשוואה לרגיולר אינסולין.

השימוש העיקרי של האנלוגים מהירי הפעולה, למעט בשימוש במשאבת אינסולין, הוא להזרקה לקראת ארוחות.  שני הסוגים הקיימים היום טובים מרגיולר אינסולין בהפחתת ההיפרגליקמיה לאחר הארוחה.

אך במחקרים אשר בדקו משטר טיפולי הכולל מספר הזרקות ביום, לא נמצא יתרון לאנלוגים מהירי הפעולה בהשוואה לרגיולר אינסולין בהפחתת רמת ה- המוגלובין A1C (Hemoglobin A One C).  אך המצדדים בשימוש באנלוגים מהירים, טוענים שהבעיה טמונה בתיכנון המחקר אשר לא סיפק מספיק אינסולין בזאלי וממילא שתי הקבוצות הגיעו למחקר מאוזנות בצורה טובה, כך שההבדלים בהשפעת הטיפולים השונים קשים יותר לזיהוי.

עדיין, למרות מחקרים אלו, הרושם הוא שהאנלוגים המהירים, יעילים יותר בהורדת רמת הגלוקוז לאחר הארוחה ובשמירה על רמת גלוקוז יציבה במהלך היום. 

ההבדלים הללו אולי לא יבואו לידי ביטוי ברמת ה-המוגלובין A1C, אך כנראה והם משמעותיים במניעת סיבוכי הסוכרת.  ניתן אם כן להניח ששילוב של אנלוגים מהירים עם אנלוג בזאלי ממושך פעולה או עם משאבה, יביאו לאיזון סוכר טוב יותר במשך היום ולהפחתה בסיבוכי המחלה.

ואילו בסוכרת מסוג 2 נבדקו האנלוגים מהירי הפעולה גם במחקר אשר בדק הוספת טיפול אחד, כאשר טיפול פומי, בודד, מקבוצת הסולפוניל אוריאה (Sulfonyl urea) כבר אינו מספק. המחקר השווה בין תוספת של אנלוגים מהירים לבין תוספת NPH או תוספת מטפורמין לפני השינה. כל הטיפולים הנוספים הועילו בהפחתת ההמוגלובין A1C, אך האנלוגים המהירים היו המועילים ביותר.

נדיר שטיפול באינסולין יכלול רק הזרקה לפני ארוחות. אולם, בסוכרת מסוג 2, הדורשת טיפול באינסולין, נמצא ששימוש באנלוגים מהירים לפני הארוחות היה יעיל כמו שימוש דומה ברגיולר אינסולין, אולם כמות ההיפוגליקמיות המשמעותיות, כלומר אלו הדורשות טיפול של אדם אחר, פחתו בכ-25 אחוזים.

קל להבין שכשם שהספיגה של האנלוגים המהירים, מהירה יותר, כך גם ההיפוגליקמיה יכולה להופיע מהר יותר.  יש להתחשב בהבדל זה גם כאשר מתכננים פעילות גופנית לאחר הארוחה. ואם הפעילות המתוכננת תתקיים שעה עד שלוש לאחר ההזרקה, יש להקטין את מינון המנה המוזרקת. אם הפעילות מתוכננת רק ל  3-5  שעות לאחר ההזרקה, אזי יש להקטין את המנה במעט או לא לשנותה כלל.

גם השימוש בעטים להזרקה הפך את הטיפול באינסולין לקל יותר וזמין יותר לאנשים רבים.  חשוב לזכור שהזרקת אינסולין מהיר פעולה אינה דורשת אכילת חטיפים או ארוחות קטנות, בגלל משך הפעולה המוגבל. ברגיולר אינסולין, נהוג להמליץ על חטיף לפני השינה, בשל הזריקה של ארוחת הערב אשר יכולה להשפיע עוד בשעות השינה המוקדמות, אולם באנלוגים מהירים, צורך זה פחת בצורה ניכרת.  

גם הזמן שחולף בין ההזרקה לבין הארוחה הוא קריטי מבחינת איזון הסוכר. לדוגמא: בערך גלוקוז של 180 מ”ג לד”ל, הזרקת אנלוג מהיר 15 דקות לפני הארוחה תביא להיפרגליקמיה מינימלית לאחר הארוחה, אך אם רמת הגלוקוז לפני הארוחה גבוהה מכך, ניתן להאריך את משך הזמן בין ההזרקה לבין הארוחה.

בבדיקת המשלבים הטיפוליים המוכנים מראש, בדומה לתערובת NPH ורגיולר אינסולין בייחסים שונים, נמצא ששילוב NPH עם אנלוג מהיר בזריקה אחת, הביא לערכי סוכר נמוכים יותר מאשר שילוב עם רגיולר אינסולין, אך לא השפיע על רמת ההמוגלובין A1C  ולעת עתה, אין מקום להמליץ על תכשירים המשולבים באנלוגים מהירים, למעט בקבוצה קטנה של מקרים, אלו הלוקים בסוכרת מסוג 2 שאינם אוכלים ארוחת צהריים גדולה ואילו שאינם מסוגלים להתרגל למשטר טיפולים מסובך יותר.

ההמלצות הנוכחיות של איגוד הסוכרת האמריקאי, ממליצות על מדידת רמת הסוכר בדם 3 עד 4 פעמים ביום. מרכזים מחמירים אף דורשים 5 מדידות ביום, בעיקר במשטר טיפולים של זריקות מרובות או בשימוש במשאבת אינסולין קבועה.  

חשוב לזכור להיזהר אצל המודדים תדיר מידי, שמא יזריקו מנת תיקון בשל רמת גלוקוז גבוהה, מבלי להתחשב בכך, שמנת ה-NPH שהוזרקה לפני הארוחה הקודמת, עוד לא נכנסה לפעולה. פעולה זאת מסוכנת בשל הרמה הגבוהה של האינסולין אשר תוכל להביא להיפוגליקמיה ברגע שה-NPH יכנס לפעולה. משאבות האינסולין הקיימות, מתוכנתות לא לאפשר תוספת כזאת בידיעה שרמת האינסולין בגוף עומדת לעלות מזריקה קודמת.

האנלוג ממושך הפעולה הקיים כיום, נקרא גלרגין (Glargine מוכר גם בשמו המסחרי לנטוס – Lantus), תכשיר זה נכנס לשימוש בשנת 2001. שינוי המבנה של מולקולת האינסולין הביא לשינוי ב-PH, אשר השפיע על מסיסותה, ובעצם לאחר ההזרקה, משמש אזור ההזרקה התת עורי כמאגר ממנו מופרשים החלקיקי ששקעו. 

הגלרגין  עוד יותר מה-NPH, פועל למשך זמן רב, עד כ-30 שעות, אך בממוצע פחות מ-24 שעות, ורמתו בדם נשארת קבועה במשך כל היום כמעט ללא כל שינוי.   ה-NPH נזכיר, מגיע לשיאו לאחר 4-8 שעות ומיד לאחר מכן רמתו יורדת ופעילותו נשארת למשך 12-14 שעות מההזרקה. 

גם ה-NPH וגם האינסולין המקורי ממושך הפעולה ה Ultra Lente, משפיעים על רמת הגלוקוז בדם בצורה שונה כתלות בזמן שעבר מההזרקה. נציין שהאנלוג ממושך הפעולה, הגלרג’ין מפריש רמה קבועה של אינסולין במשך כל שעות פעילותו ועל כן השפעתו על רמת הסוכר קבועה יותר.  

יתרון נוסף הוא שמיקום הזרקת הגלרג’ין לא משפיע על קצב הספיגה שלה, כך שניתן להזריק אותו ברקמת תת עור שונות בגוף בלא השפעה על הבדל באיזון הסוכר. חשוב לדעת, שאין עדות לכך שהאנלוג ממושך הפעולה, מצטבר בגוף מהזרקה להזרקה.

ברוב המחקרים שבדקו שילוב של אנלוג ארוך טווח במקום NPH, לבד או בתוספת לתכשירי אינסולין אחרים, לא נמצא יתרון באיזון הסוכר, אך חלה ירידה במספר אירועי ההיפו-גליקמיה, בעיקר כאלו המתרחשים בלילה.

בסוכרת מסוג 2 נמצא הגלרגין יעיל בתוספת לטיפול פומי, בדומה לידוע בנוגע ל-NPH. אך שוב יתרונו של האנלוג ממושך הפעולה היה במניעת אירועי היפו-גליקמיה ולא באיזון סוכרת טוב יותר.   מחקרים אשר בדקו טיפול משולב, בסוכרת מסוג 2, כלומר אינסולין בזאלי ואינסולין לארוחות, לא מצאו יתרון לגלרגין בהשוואה ל-NPH כמקור לאינסולין בזאלי מבחינת השליטה על רמת הסוכר.

משאבת האינסולין, משתמשת באנלוג מהיר פעולה בהזרקה מתמדת. מטה אנליזה גדולה, מצאה יתרון לשימוש באנלוג מהיר פעולה במשאבה, בהשוואה לרגיולר אינסולין, הן מבחינת השליטה על רמת הסוכר והן מבחינת הופעת היפוגליקמיה.

ומה צופה העתיד?  קיימים אנלוגים נוספים בפיתוח, האחד ישמש כמקור לאינסולין בזאלי ושומר על רמה קבועה כמו הגלרג’ין, אך משך פעולתו דומה ל-NPH, כלומר ידרשו שתי זריקות ביום כדי לספק את הצריכה הבזאלית והשני הוא מהיר פעולה ואינו שונה בתכונותיו מאלו הקיימים.    כמו כן, יתכן שבעתיד, הטיפול באינסולין יהיה בכלל פומי או אולי אפילו בהשאפה.

ולסיכום: התקדמות האינסולין, מייצור מבעלי חיים דרך אינסולין אנושי רקומביננטי (Recombinant), וכלה באנלוגים של אינסולין, הינה תוצאה של שיתוף פעולה בין זרועות המדע השונות, הרפואה הקלינית ומיליוני לוקים בסוכרת.  הטיפול באינסולין מאז ומעולם היה עירוב של אמנות ושל מדע. 

התפתחותם של שיטות מדידה מדויקות יותר להעריך את מידת איזון הסוכר יחד עם ההבנה שרמת המוגלובין A1C  קרובה לתקין, מקטינה את סיבוכי הסוכרת. שני גורמים אלו, הגבירו את הדרישה לתכשירי אינסולין יעילים יותר בטוחים יותר ומגוונים יותר.  

האנלוגים של האינסולין עונים על דרישות אלו, בכך שהם מחקים את הפעילות של האינסולין הבאזאלי ושל העליות בו בעת הארוחות תוך שימת לב למניעת אירועי היפוגליקמיה.   השימוש הנכון באנלוגים אלו, מאפשר למטופלים גמישות גבוהה יותר בשעות הארוחות, באכילת החטיפים ושעות הפעילות הגופנית, ובכך לאפשר להם לאמץ אורח חיים קרוב יותר לנורמלי.עדיין, הטיפול באינסולין רחוק משלמות, ועד היום לא ניתן לשחזר בצורה מדויקת מספיק את הפרשת האינסולין הטבעית.   יתר על כן, בעיקר לילדים ומתבגרים, משטר של 4 זריקות ביום, הוא משימה לא קלה, אשר כמעט מבטיחה כשלונות, מידי פעם בפעם.   ועל כן מחברי המאמר מסיימים בתקווה שטכנולוגיות החדשות ישפרו עוד יותר את הטיפול החליפי באינסולין.

הערת המערכת: סקרים שונים שנערכו בארץ מצאו כי קיימת רתיעה גדולה בקרב מטופלים ורופאים מפני השימוש באינסולין. לכן, ההערכה היא שחולי סוכרת סוג 2 רבים שאינם משיגים את היעד המקובל של HbA1c קטן מ-7% בטיפול פומי, עדיין נמנעים מלעבור לטיפול באינסולינים, בעיקר בגלל הרתיעה מביצוע הזרקות, מהמשטר הקפדני הנדרש, מהחשש מהיפו-גליקמיות וגם מהתחושה שתחילת הטיפול באינסולין מהווה מעין נקודת אל חזור ועליית מדרגה בחומרת המחלה. לכן, לאפשרות לעשות שימוש באינסולינים חדישים ונוחים, דוגמת הגלרג’ין שהוזכר בסקירה, או משאבות אינסולין, המפחיתים גם את הסיכון להיפוגליקמיות, יכולה להיות חשיבות רבה בהעלאת ההיענות והנכונות של חולי סוכרת סוג 2 לעבור לטיפול באינסולינים. במחקרים גדולים  שנעשו לאחרונה בתנאי real life נמצא גם שיפור באיזון הסוכרת כפי שנמדד ע”י רמת סוכר בדם בצום ו-HbA1c במטופלים עם סוכרת סוג 2 שהועברו מטיפול ב-NPH לטיפול באינסולין מסוג גלרג’ין  (מחקר ה-AT.LANTUS למשל), וייתכן בהחלט שזאת שעל רקע השיפור בהיענות החולים לטיפול.

לסיכום, יתכן שהיגיעה השעה לשנות את ההססנות שלנו כרופאים להמליץ ולעודד את השימוש באינסולין ובתיזמון מוקדם משחשבנו במיוחד בחולים המתקשים להשיג איזון ברמות הסוכר בטיפולים פומיים, תוך הדגשת השיפורים שהוכנסו לאחרונה המקלים על השימוש והסבר הקשר המובהק שנמצא בין אי איזון ברמות סוכר למחלות וסיבוכים מיקרוווסקולרים ומאקרוווסקולרים.

למאמר

Insulin Analogues, Irl B. Hirsch, M.D., N England J of Medicine, Volume 352:174-183,