הטיפול הפומי הראשון ממשפחת אגוניסטים לקולטן GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1), Semaglutide הניתן בצורת טבליות (ריבלסוס), אושר בארה”ב בחודש ספטמבר בשנת 2019 לטיפול במבוגרים עם סוכרת מסוג 2. התכשיר מאושר למתן גם בקנדה, אירופה ויפן. סדרת מחקרי PIONEER הדגימה את הבטיחות והיעילות של התכשיר הפומי באלפי חולים עם סוכרת בשלבים שונים של המחלה ותחת מגוון רחב של משטרי טיפול לסוכרת סוג 2.

תוכנית PIONEER (Peptide InnOvatioN for the Early diabetes Treatment) החלה בשנת 2016 וכוללת סדרה של עשרה מחקרים קליניים בשלב IIIa עם למעלה מ- 9500 משתתפים אשר בחנו את ההיבטים השונים של הריבלסוס בחולים עם סוכרת מסוג 2: שמונה מחקרים בינלאומיים, ו- 2 מחקרים נוספים אשר נערכו בחולים מיפן.  תכנית המחקרים כללה חולים דומים לאלו בהם פוגשים רופאים במציאות היומיומית. במחקרים נכללו חולים בגילאי 18 שנים ומעלה, אבחנה של סוכרת מסוג 2 לפחות 90 ימים טרם הגיוס למחקר ואיזון גליקמי שאינו מיטבי עם ריכוז המוגלובין מסוכרר בין 7.0-9.5% או 7.0-10.5%, בתלות במחקר. מספר מחקרי המשך לתוכנית PIONEER נערכים בימים אלו וממוקדים, בין היתר, לתחלואה לבבית, תחלואה כלייתית ואוכלוסיית המתבגרים.

המחקרים בחנו את ההשפעות של ריבלסוס במינונים שונים, כאשר בכל המקרים הותחל טיפול במינון ראשוני של 3 מ”ג (מינון שאינו טיפולי), הועלה למינון של 7 מ”ג לאחר ארבעה שבועות של טיפול, ולמינון של 14 מ”ג לאחר ארבעה שבועות נוספים, כתלות בזרוע ההתערבות. מחקר PIONEER 7 היה יוצא דופן, בכך שניתנה גמישות בהתאמת המינון בכפוף להערכה קלינית ע”י הרופא המטפל: החולים החלו טיפול בריבלסוס במינון של 3 מ”ג וניתן היה לערוך התאמות במינונים אחת לשמונה שבועות, לפי סבילות לטיפול מבחינת תופעות לוואי של מערכת העיכול והגעה ליעד HbA1c של <7%. בכל המחקרים (מלבד המחקר PIONEER 6 שבחן והדגים בטיחות קרדיווסקולרית של Semaglutide פומי), התוצא העיקרי שנבחן היה השינוי ברמת HbA1c, שינוי במשקל הגף נבחן כתוצא משני.

חולים עם סוכרת מסוג 2 בשלב מוקדם (משך סוכרת ממוצע של 3.5 שנות סוכרת), תחת דיאטה ופעילות גופנית בלבד, נכללו במחקר PIONEER 1. שאר המחקרים בחנו את ההשפעות בחולים עם מחלה ממושכת יותר ותחת טיפול תרופתי אחר לאיזון רמות הסוכר בדם.

בחולים עם סוכרת מסוג 2 בשלב מוקדם, אשר לא היו מאוזנים תחת דיאטה ופעילות גופנית בלבד (PIONEER 1), טיפול בריבלסוס במינון  3 ,7, 14 מ”ג לאורך 26 שבועות הוביל לירידה גדולה יותר מפלסבו בריכוז המוגלובין מסוכרר (ירידה של 0.9% , 1.2%, 1.4%  לעומת ירידה של 0.3%, בהתאמה). טיפול בריבלסוס במינון 14 מ”ג הוביל לירידה משמעותית יותר במשקל הגוף מפלסבו (ירידה של 3.7 ק”ג לעומת 1.4 ק”ג, בהתאמה) [1].

בהשוואה לטיפול ב-Empagliflozin במינון 25 מ”ג (PIONEER 2) כקו-טיפול שני אחרי מטפורמין במטופלים עם רמת HbA1c של 8.1% בתחילת המחקר, מתן ריבלסוס במינון 14 מ”ג הוביל לירידה גדולה יותר משמעותית בריכוז המוגלובין מסוכרר לאחר 26 שבועות (ירידה של 1.3% לעומת 0.9%, בהתאמה).ירידה במשקל הייתה דומה בשתי הקבוצות 3.8 ק”ג עם ריבלסוס 14 מג’ ו3.7 ק”ג עם Empagliflozin 25 מג’, ירידה בהיקף המותניים הייתה גדולה יותר בקבוצה שטופלה בריבלסוס בהשוואה ל- Empagliflozin ( -3.7 ס”מ מול 3.0 ס”מ בהתאמה) (2)

מחקר ה- PIONEER 3 נערך בחולים עם עם רמת HbA1C 8.3% בתחילת המחקר ותחת טיפול תרופתי במטפורמין ± תרופות ממשפחת סולפונילאוריאה, טיפול בריבלסוס במינון 7 מ”ג ו- 14 מ”ג לאורך 26 שבועות הוביל לירידה גדולה יותר בריכוז המוגלובין מסוכרר, בהשוואה לטיפול ב-Sitagliptin100 mg  (ירידה של 1.0% ו- 1.3% בהתאמה לעומת 0.8%) [3]. הטיפול בריבלסוס הוביל לירידה משמעותית יותר במשקל הגוף  בהשוואה לטיפול ב- Sitagliptin. עליונות הודגמה עבור 3 המינונים של ריבלסוס אל מול Sitagliptin עם ירידה של 1.2, 2.2, 3.1 ק”ג בממוצע במינון 3 מג’ (לא טיפול), 7 מג’ , 14 מג’ בהתאמה לעומת 0.6 ק”ג ירידה עם מעכב ל- DPP-4i

בהשוואה לטיפול יומי ב-Liraglutide במינון 1.8 מ”ג (PIONEER 4) בחולים עם טיפול רקע במטפורמין וחלקם גם על SGLT2i , ו-  HbA1c 8% בתחילת המחקר, טיפול עם ריבלסוס הדגים ירידה דומה בריכוז המוגלובין מסוכרר (ירידה של 1.2% לעומת 1.1%, בהתאמה), אך לווה בירידה גדולה יותר משמעותית במשקל הגוף (ירידה של 4.4 ק”ג לעומת 3.1 ק”ג, בהתאמה). [4].

במחקר PIONEER 8 בחולים עם סוכרת מסוג 2 שמטופלים באינסולין עם משך סוכרת ממוצע של 15 שנים ו- HbA1c של 8% בתחילת המחקר,  תן ריבלסוס במינון 7 מ”ג או 14 מ”ג הפחית את ריכוז המוגלובין מסוכרר בהיקף גדול יותר מפלסבו (0.9% ו-1.3% לעומת 0.1%, בהתאמה). המינון היומי של אינסולין הופחת ב- 20% בתחילת המחקר. בנוסף לכך, אחרי  26 שבועות, המינון היומי של אינסולין הופחת

עם טיפול בריבלסוס במינון 7 מ”ג או 14 מ”ג (ירידה של 8 ו-9 יחידות, בהתאמה), בהשוואה לפלסבו (ירידה של יחידה אחת במינון אינסולין). הטיפול הפומי בכל המינונים 3  מג’ (לא טיפולי),  מג’ 7 ו-14 מג’ הובילו לירידה גדולה יותר במשקל הגוף בהשוואה לפלסבו (1.4- ק”ג, 2.4- ק”ג, 3.7- ק”ג בהתאמה, לעומת 0.4- ק”ג). [7].

מחקר PIONEER 5 בחן את היעילות והבטיחות של טיפול בריבלסוס במינון 14 מ”ג אל מול פלסבו בחולים עם סוכרת מסוג 2 וליקוי כלייתי מתון (קצב פינוי גלומרולארי משוער בטווח 30-59 מ”ל/דקה/1.73מ²) והוכיח כי גם באוכלוסייה זו הטיפול עם ריבלסוס היה יעיל יותר מפלסבו בהפחתת המוגלובין מסוכרר (ירידה של 1.0% לעומת 0.2%) ומשקל גוף (ירידה של 3.4 ק”ג לעומת 0.9 ק”ג) לאחר 26 שבועות [5].

הירידה המשמעותית בריכוז המוגלובין מסוכרר עם ריבלסוס במחקרי PIONEER הובילה לכך שמרבית החולים השיגו את יעדי האיזון הגליקמי של HbA1c<7% כאשר 56-77% מהחולים שטופלו בריבלסוס במינון יומי של 14 מ”ג בסדרת המחקרים הנ”ל השיגו ריכוז המוגלובין מסוכרר של פחות מ-7% ו 30-44% מטופלים השיגו ירידה של לפחות 5% במשקל הגוף

תופעות הלוואי על-רקע הטיפול בריבלסוס היו ברובן בדרגת חומרה קלה או מתונה והפסקה מוקדמת של תרופת המחקר תוארה בפחות מ-10% מהחולים במחקרי היעילות , אם כי הייתה נפוצה יותר לעומת קבוצת הפלסבו או טיפול פעיל אחר. תופעות הלוואי העיקריות, בדומה לתרופות אחרות ממשפחת אגוניסטים לקולטן GLP-1, היו תופעות גסטרואינטסטינאליות, כולל בחילות, הקאות, שלשול, עצירות וכאבי בטן.  תופעות אלה היו בדרגה קלה עד מתונה וחלפו במרבית המקרים עם המשך הטיפול. תופעות לוואי היו נפוצות יותר בחודשי טיפול הראשונים ⁸

לסיכום, סדרת מחקרי PIONEER הדגימה יעילות עקבית של ריבלסוס בהפחתת רמות גלוקוז באוכלוסייה מגוונת של מטופלים עם סוכרת סוג 2, כמו כן הטיפול נקשר להפחתה משמעותית במשקל הגוף

זמינות של פורמולציה פומית של GLP-1 RA המספקת איזון גליקמי שהינו בר השוואה ל- GLP-1 RA בהזרקה (לירגלוטייד) וירידה משמעותית יותר במשקל הגוף, מרחיבה את הארסנל הטיפולי בסוכרת סוג 2 ועשויה לאפשר התחלת טיפול בשלבי מחלה מוקדמים ליותר מטופלים

מקורות:

1. Aroda VR, Rosenstock J, Terauchi Y, Altuntas Y, Lalic NM, Morales Villegas EC, et al. PIONEER 1: randomized clinical trial of the efficacy and safety of oral semaglutide monotherapy in comparison with placebo in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care (2019) 42:1724–32. doi: 10.2337/dc19-0749
2. Rodbard HW, Rosenstock J, Canani LH, Deerochanawong C, Gumprecht J, Lindberg >SØ, et al. Oral semaglutide versus empagliflozin in patients with type 2 diabetes uncontrolled on metformin: the PIONEER 2 trial. Diabetes Care (2019) 42:2272–81. doi: 10.2337/dc19-0883
3. Rosenstock J, Allison D, Birkenfeld AL, Blicher TM, Deenadayalan S, Jacobsen JB, et al. Effect of additional oral semaglutide vs sitagliptin on glycated hemoglobin in adults with type 2 diabetes uncontrolled with metformin alone or with sulfonylurea: the PIONEER 3 randomized clinical trial. JAMA (2019) 321:1466–80. doi: 10.1001/jama.2019.2942
4. Pratley R, Amod A, Tetens Hoff S, Kadowaki T, Lingvay I, Nauck M, et al. Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomised, double-blind, phase 3a trial. Lancet (2019) 394:39–50. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31271-1
5. Mosenzon O, Blicher TM, Rosenlund S, Eriksson JW, Heller S, Hels OH, et al. Efficacy and safety of oral semaglutide in patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment (PIONEER 5): a placebo-controlled, randomised, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol (2019) 7:515–27. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30192-5
6. Pieber TR, Bode B, Mertens A, Cho YM, Christiansen E, Hertz CL, et al. Efficacy and safety of oral semaglutide with flexible dose adjustment versus sitagliptin in type 2 diabetes (PIONEER 7): a multicentre, open-label, randomised, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol (2019) 7:528–39. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30194-9.
7. Zinman B, Aroda VR, Buse JB, Cariou B, Harris SB, Hoff ST, et al. Efficacy, safety and tolerability of oral semaglutide versus placebo added to insulin ± metformin in patients with type 2 diabetes: the PIONEER 8 trial. Diabetes Care (2019) 42:2262–71. doi: 10.2337/dc19-0898
8. Rybelsus PI MOH 2021