הרצאתו של פרופ’ אורי בן יהודה, מנהל המרכז לניסויים קליניים בקרן למחקר קרדיווסקולרי בניו יורק, ארה”ב,  שהתקיימה ב-5/12/16 בתל אביב, עסקה במיתוסים בטיפול בהיפרליפדמיה ומקומו של הטיפול במעכבי PCSK9 .

המיתוס הראשון : הסטטינים עובדים דרך פלאוטרופיזם. ע”פ מיתוס זה ההשפעה של סטטינים היא לא באמצעות הורדת LDL כולסטרול אלא באמצעות “קסם” כלשהו… פרופ’ בן יהודה הציג את מנגנון הפעולה והסביר שלמרות שקיימים אפקטיים אנטי-דלקתיים לסטטינים, עדיין המחקרים הקלינים, כמו PROVE IT ואחרים הראו שלרמת הירידה ב-LDL כולסטרול יש קשר ישיר לתוצאות הקליניות (אירועים קרדיווסקולריים) . הקשר הזה היה ברור ומובהק הן במחקרי מניעה ראשונית והן במחקרי מניעה שניונית. הקשר הזה היה נכון גם כאשר היה מדובר בטיפולים שלא באמצעות סטטינים לרבות טיפולים לא פרמקולוגיים.

המיתוס השני: יש להגיע למינונים מקסימליים של סטטינים לפני הוספת תרופה נוספת. פרופ’ בן יהודה מסביר שהגישה הזו שמקובלת בדרך כלל ברפואה ונראית הגיונית מתעלמת מ”חוק ה-6″, לפיו הכפלת מינון של סטטין מובילה לירידה נוספת של 6% ב-LDL כולסטרול. ולכן, אם המטרה היא ל”תקוף” את ה-LDL כולסטרול לא בטוח שזו אכן הגישה הנכונה…

המיתוס השלישי: רמות HDL כולסטרול נמוכות יש להעלות באמצעות טיפול מתאים. פרופ’ בן יהודה מסביר שלמרות ש-HDL כולסטרול נמוך הוא גורם סיכון, הוא אינו מהווה מטרה טובה לטיפול, ובמטופלים כאלה עדיף להתמקד בהמשך הורדת ה-LDL כולסטרול.  המחקרים הגדולים שבחנו הוספת ניאצין לסטטינים לטובת שיפור HDL כולסטרול לא הראו תועלת וחלקם אפילו נזק. המסקנה לכן היא שבמטופלים עם HDL כולסטרול נמוך יש להתמקד בהורדת ה-LDL כולסטרול כפי שנמצא אפקטיבי במחקר ה- S 4 .

המיתוס הרביעי: עיכוב PCSK9 מפחית LDL כולסטרול אך לא ברור אם יפחית אירועים קרדיווסקולריים. פרופ’ בן יהודה טוען שעל אף שאין עדיין נתונים קליניים זמינים מספיקים, הוא משוכנע שטיפול זה אכן יוריד את הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים כאשר יינתן למטופלים המתאימים.  ההסבר קשור למנגנון הפעולה של טיפול זה הקשור ישירות לרצפטור של ה-LDL , אותו סקר פרופ’ בן יהודה בהרחבה בעזרת תרשימים בהם ניתן לצפות בסרטון ההרצאה. מכניזם זה והתוצאות של הפחתת LDL כולסטרול היוו את הבסיס לאישור שתי התרופות הקיימות כיום בשוק, ה-evolocumab (רפאטה) וה-alirocumab (פראלואנט) שמבחינה קלינית הן מאוד דומות.

הירידות ברמות ה-LDL כולסטרול תחת טיפול בתרופות מקבוצה זו נעות בין 40%-60% כולל במטופלים הידועים כקשים לטיפול כמו החולים בהיפרליפדמיה משפחתית.

פרופ’ בן יהודה מציין שהירידה אינה רק ב-LDL כולסטרול אלא בכל ה-NON-HDL כולסטרול כולל ב-Apo B ו-Lp(a) שהמהווים גורמי סיכון ידועים.

הוא מדגיש גם שהירידה ב-LDL כולסטרול עקבית וקיימת בשיעורים דומים במטופלים בדרגות סיכון קרדיווסקולרי שונות.

פרופ’ בן יהודה הראה אף את התוצאות הקליניות הראשוניות שהתקבלו מהמחקרים הרצים כיום, אשר נעשו בשתי התרופות הקיימות בשוק, אשר מראות היפרדות מהירה של עקומות האירועים הקרדיווסקולרים בין המטופלים במעכבי ה-PCSK9 לטיפול הסטנדרטי, עם ירידה של עד כ-50% בשיעור האירועים הקרדיווסקולריים תוך 84 שבועות.

נתון חשוב שפרופ’ בן יהודה מדגיש הוא שהירידה באירועים הקליניים נמשכת גם כאשר רמות ה-LDL כולסטרול יורדות בעקבות הטיפול אל מתחת לרמה של 70 מ”ג/ד”ל.

מימצאים אלה מחזקים לדעת פרופ’ בן יהודה שוב את הקשר האמיץ בין רמות LDL-C לאירועים קרדיווסקולריים. קשר זה אף קיבל חיזוק נוסף לאחרונה במחקר גנטי שהדגים כי הבדל ב-10% ברמות LDL כולסטרול לאורך החיים בשל הבדל גנטי היה קשור להבדל של 20% בסיכון לאירועים קרדיווסקולריים.

המיתוס החמישי : התועלת של מעכבי PCSK9 אינה מצדיקה את השימוש בו .. הרציונל למיתוס זה הוא מחירן הגבוה של התרופות. התשובה של פרופ’ בן יהודה לטענה זו היא כזו: ההנחיות הנוכחיות לטיפול מתמקדות בהורדת ה-LDL כולסטרול. למרות זאת יש עדיין שיעור גבוה של מטופלים הנמצאים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה שאינם מגיעים ליעדי ה-LDL כולסטרול שלהם. קיים לכן כיום פער שאינו מקבל מענה הולם באמצעות הטיפול בסטטינים ואזטמיב שהשימוש בחסמי PCSK9 עשוי לסגור. מבחינת מדד היעילות הטיפולית של מס’ מטופלים בהם יש לטפל בכדי למנוע אירוע אחד ע”פ 5 שנות טיפול, הוספת מעכבי ה- PCSK9מדגימים תוצאה יעילה ביותר. כך למשל, עבור מטופל עם LDL כולסטרול של 130 מ”ג/ד”ל המוגדר כנמצא בסיכון קרדיווסקולרי גבוה מאוד, הוספת אזטימיב (והורדת 20% LDL כולסטרול) תניב תוצאה של 47 מטופלים בהם יש לטפל בכדי למנוע אירוע אחד, בעוד שהוספת PCSK9 עם הורדה צפוייה של 65% ב-LDL כולסטרול תניב תוצאה עדיפה של 15 מטופלים בהם יש לטפל בכדי למנוע אירוע אחד.

ההנחיות הנוכחיות מורכבות למדי וממליצות על שימוש במעכבי PCSK9 בנסיבות ספציפיות, אך לדעת בן יהודה מהוות צעד ראשון לאימוץ טיפול אגרסיבי יותר ב-LDL כולסטרול.

נקודה חשובה נוספת שבן יהודה ביקש להדגיש היא הקשר הישיר בין משך הטיפול בהורדת LDL כולסטרול לירידה בסיכון הקרדיווסקולרי, כלומר ככל שמטפלים לאורך זמן רב יותר, הירידה בסיכון גדולה יותר.

המיתוס השישי: רמות LDL כולסטרול נמוכות מאוד (מתחת ל-50 מ”ג/ד”ל) הן מסוכנות

פרופ’ בן יהודה מזכיר, שכבר במאמר שפורסם ב-1986 ע”י זוכי פרס נובל שגילו את הרצפטור של ה-LDL כולסטרול, הם ציינו שרמה של 25 מ”ג/ד”ל אמורה להיות מספקת למטבוליזם ולתפקוד חיוני. גם המחקרים האחרונים שבהם היו מטופלים שהגיעו לרמות מאוד נמוכות, אפילו מתחת ל-30 מ”ג/ד”ל לא הדגימו סיכון גבוה יותר למיאלגיות , שבץ מדמם או סיבוכים אחרים.

מעכבי ה- PCSK9 מהווים לדעת בן יהודה הזדמנות להזיז חזרה את האוכלוסייה לרמות LDL כולסטרול נמוכות ולהשיג ירידה דרמטית בתחלואה קרדיווסקולרית.

יש כמובן לחכות לתוצאות הקליניות המלאות במחקרם שרצים כעת על עשרות אלפי מטופלים, תוצאות שלדעתו של פרופ’ בן יהודה ישכנעו את כולם לטפל ב-LDL כולסטרול באופן אגרסיבי יותר וכתוצאה מכך להפחית באופן משמעותי את התחלואה הקרדיווסקולרית.

לצפייה והאזנה להרצאה המלאה הקליקו כאן

תיעוד ההרצאה בחסות חברת סאנופי