מאת  ד”ר ג’בארה ריפעת (קרדיולוג בכיר בבי”ח הדסה עין כרם)

במסגרת הכנס השנתי ה-61 מטעם ה-American College of Cardiology הציגה קבוצת חוקרים תוצאות ניתוח חדש של הנתונים ממחקר PLATO, מהן עולה כי התועלת של Ticagrelor (ברילינטה) על-פני Clopidogrel, כפי שתוארה באותו מחקר, אינה נובעת מנוכחות חולים עם מטבוליזם ירוד של קלופידוגרל במחקר.

במחקר PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) הוכיחו החוקרים כי בהשוואה לטיפול ב-Clopidogrel, מתן Ticagrelor הביא לירידה משמעותית בשיעור יעד הסיום העיקרי המשולב של תמותה קרדיווסקולארית, אוטם לבבי, או שבץ מוחי, ללא עליה בשיעור אירועי דמם מג’ורי, בחולים עם תסמונת כלילית חדה (Acute Coronary Syndrome)., עם או בלי עליה של מקטע ST.

המחברים מציינים שאיזואנזים CYP2C19 מעורב בהמרה בת שני-שלבים של קלופידוגרל למטבוליט הפעיל שלוב. כידוע, הגנוטיפ של CYP2C19 הינו הגורם הגנטי העיקרי המשפיע על התגובה הפרמקוקינטית ופרמקודינאמית בתגובה לקלופידוגרל, והחולים עם אללי LOF (Loss of Function) מסווגים כבעלי מטבוליזם ירוד של קלופידוגרל (Poor Metabolizer).

במחקר המדווח כאן  ערכו החוקרים תת-מחקר גנטי של מחקר PLATO להערכת ההשפעה של מטבוליזם ירוד של קלופידוגרל על הממצאים במחקר PLATO.

על-בסיס הגנוטיפ של CYP2C19, העריכו החוקרים את פנוטיפ המטבוליזם הצפוי: מטבוליזם נרחב (*1/*1), בינוני (*1/*2-*8), ירוד (*2-*8/*2-*8), הטרוזיגוט ירוד/מהיר (*2-*8/*17), הטרוזיגוט מהיר (*1/*17) ומהיר מאוד (*17/*17).

121 מבין 5,127 החולים שטופלו ב- Ticagrelor ו-125 מבין 5,148 המטופלים ב-Clopidogrel סווגו כבעלי מטבוליזם ירוד. כמעט כל החולים עם מטבוליזם ירוד היו הומוזיגוטיים *2/*2 (94%, Ticagrelor; 92%, Clopidogrel); ביתר החולים הגנוטיפ היה *2/*4, *2/*5 ו-*2/*8.

לאחר שהוציאו מהסקירה חולים עם מטבוליזם ירוד, בקבוצת המטופלים ב- Ticagrelor נרשמה ירידה מובהקת סטטיסטית ביעד הסיום המשולב העיקרי, בהשוואה לקבוצת המטופלים ב-Clopidogrel (8.8% לעומת 10.4% לשנה, HR=0.85, p=0.01).

בקרב חולים עם מטבוליזם ירוד בלבד, ירידה דומה בשיעור יעד הסיום העיקרי המשולב תועדה בקבוצת המטופלים ב- Ticagrelor, בהשוואה ל-Clopidogrel (8.8% לעומת 9.7% לשנה, HR = 0.87). כלומר, הירידה בקבוצת המטופלים ב- Ticagrelor, בהשוואה למטופלים ב-Clopidogrel, הייתה דומה כאשר הוציאו מהמחקר מטופלים עם מטבוליזם ירוד וכאשר כללו רק משתתפים עם מטבוליזם ירוד (יחס סיכון של 0.85 לעומת 0.87).

כאשר הוצאו מהסקירה חולים עם מטבוליזם ירוד, סך הדימומים המג’וריים לא היה שונה בין מטופלים ב- Ticagrelor ומטופלים ב-Clopidogrel (10.7% לשנה בכל קבוצה). דימומים מג’וריים שאינם על-רקע ניתוח מעקפים של העורקים הכליליים היו נפוצים יותר עם Ticagrelor, בהשוואה ל-Clopidogrel (4.0% לעומת 3.3% לשנה; HR = 1.19), ממצאים העולים בקנה אחד עם הנתונים העולים ממחקר PLATO.

לסיכום, תוצאות תת המחקר הגנטי עולות בקנה אחד עם הממצאים המלאים שעלו ממחקר PLATO. הערכת התוצאות הייתה דומה כאשר החוקרים ערכו ניתוח שלא כלל חולים עם מטבוליזם ירוד או התמקדו רק באוכלוסיית החולים עם מטבוליזם ירוד. Ticagrelor נמצא עדיף על Clopidogrel בשיעורי הפחתת יעד הסיום המשולב העיקרי שכלל תמותה קרדיווסקולארית, אוטם לבבי, או שבץ מוחי.

המחקר הוצג בכנס השנתי ה-61 מטעם ה-American College of Cardiology