והפעם בסקירתו של פרופ’ יודפת מספר נושאים ובינהם: משקאות ממותקים ולחץ הדם,

האם גירוי הבארו-רצפטורים ע”י ה – Rheos system יש עתיד בטיפול ביל”ד עמיד לטיפול?,

האם ARBs מעלים את הסיכון לסרטן?, “מפת הדרכים” שהכזיבה – הטיפול באולמסרטן מנע הופעת מיקרואלבומינוריה בחולי סוכרת מסוג 2 במחיר של תמותה גבוהה יותר מחקרRoadmap    ועוד…

האם ARBs מעלים את הסיכון לסרטן? המשך הוויכוח

ב”חידושים” בחודש יוני השנה הבאתי ודנתי בתוצאות מטה-אנליזה שפורסמה ב Lancet Oncology (Siphani I, et al. 2010 June 10. Epub ahead of print].) ובה נמצאה עלייה בין 8-11% בסיכון לסרטן ע”י טיפול ב ARBs כאשר מרבית הנתונים הם ממחקרים בהם הטיפול היה בטלמיסרטן. עלייה מובהקת של 25% נמצאה בסיכון לסרטן הריאה אבל לא לסרטני שד או הערמונית. מרבית התגובות לממצאים הגיעו ממשתתפי הכנס של החברה האירופית ליל”ד שהתקיים באוסלו ב- 19-22 ליוני השנה. תגובתו של Bakris נשיא החברה האמריקאית ליל”ד היתה שהעיבוד מוטה מאד בעיקר שהמחבר הראשון היה סטודנט של Nissen שכתב את מאמר המערכת, תמך בממצאים והציע לטפל ב ACEIs ורק אם קיימות תופעות לוואי לעבור ל ABRs. הביקורת החריפה ביותר על התוצאות היתה מצד Kjeldsen שהיה בין חוקרי VALUE שטען שהמחברים השמיטו מהמטה-אנליזה מספר מחקרים ובעיקר לא כללו את נתוני VALUE שבהם נמצאו פחות 81 מקרים של סרטן בזרוע הוואלסרטן מאשר בזרוע האמלודיפין. במכתב ל Lancet Oncology הוא מציין שאם החוקרים היו כוללים את נתוני VALUE היה נושא הסרטן נעלם כאשר שיעור האבחנה של סרטן בטיפול ב ARBs כתרופה יחידה היה 7.7% בהשוואה ל 7.7% בתרופות אחרות. גם Weber מ – State University of New York הדגיש שכאשר מבצעים מטה-אנליזה יש לעשות את כל המאמצים לקבל את הנתונים מכל המחקרים שכללו טיפול ב ARBs. מבחינה פתופיסיולוגית תקופת מעקב של 2-4 שנים היא קצרה מאד לקביעת השפעת ARBs על התפתחות סרטן. השפעת עישון על סרטן הריאה באה לידי ביטוי רק אחרי 10 שנים.

מצד שני, Lindholm משוודיה ו Esler מאוסטרליה טענו שאין לזלזל בממצאים ויש צורך לברר זאת במחקרים עתידיים. מומחה הסרטן Peake מאנגליה טען שהסיכון לסרטן הריאה הוא גבוה בין 200-300% במעשנים בהשוואה ללא מעשנים. הממצא במחקר הנוכחי של עלייה של 25% בסיכון לסרטן הריאה הוא יחסית קטן אבל גם סיכון נמוך זה יכול להיות משמעותי למספר גדול של אנשים.

אין לי ספק שזאת רק ראשיתו של הוויכוח. ה – The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) תבצע בדיקה מחודשת של המטה-אנליזה ביחד עם נתונים קליניים ולא קליניים (כולל נתונים ממחקרים קליניים ואפידמיולוגיים) על ARBs על מנת להבהיר את השאלה האם קיים סיכון מוגבר לסרטן בטיפול בתרופות אלו.

“מפת הדרכים” שהכזיבה – הטיפול באולמסרטן מנע הופעת מיקרואלבומינוריה בחולי סוכרת מסוג 2 במחיר של תמותה גבוהה יותר מחקר Roadmap

בכנס האחרון של החברה האירופית ליל”ד שהתקיים ביוני באוסלו הוצגו 2 תוצאות של  מחקר Roadmap. המטרה הראשית של מחקר זה היתה לבדוק האם טיפול ב olmesartan בחולי סוכרת ללא הפרשת חלבון תעכב התפתחות של מיקרואלבומינוריה ואירועים קרדיו-וסקולריים וכלייתיים.

במחקר שהיה אקראי, רב-מרכזי וכפול-סמיות נכללו 4.447 חולי סוכרת מסוג 2 עם לפחות עוד גורם סיכון קרדיו-וסקולרי שטופלו או באולמסרטן (הוצא משימוש בארץ) במינון של 40 מ”ג ליום או אינבו למשך חציון של 3.2 שנים. ניתן היה להוסיף תרופות אחרות נגד יל”ד (לא חוסמי RAS) לאיזון לחץ הדם מתחת ל 130/80 ממ”כ. בבסיס היו eGFR, לחץ הדם ופרופיל הסיכון הקרדיו-וסקולרי דומים בשתי הזרועות. לחץ הדם לאחר 48 שבועות אוזן בקרב 80% ממטופלי האולמסרטן ו 71% בקרב הבקרה. בעיבוד לפי Kaplan-Meier נמצאה ירידה מובהקת של 23% בין היארעות מצטברת של מיקרואלבומינוריה בקרב מטופלי האולמסרטן (8.2%) לעומת הבקרה (9.8%). מצד שני, נמצאה ירידה מובהקת של ה eGFR יותר במטופלי האולמסרטן (80.1) לעומת הבקרה (83.7). הכפלה דומה של רמת הקראטינין נמצאה בשתי הזרועות (23). לא נמצא הבדל מובהק בין שתי הזרועות בסך אירועי התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולרית בסוף המעקב (תחלואה קרדיו-וסקולרית 3.6% בזרוע האולמסרטן לעומת 4.1% בבקרה ותמותה כללית של 1.2% באולמסרטן לעומת 1.7% בבקרה). לעומת זאת, התמותה הקרדיו-וסקולרית בזרוע האולמסרטן היתה גבוהה פי 5 (15 בזרוע האולמסרטן לעומת 3 בבקרה תוצאה מובהקת) כאשר החוקרים מניחים שהיא נבעה מאירועי היפוטנסיה בחולים עם מחלה קרדיו-וסקולרית קודמת.

Haller H, Ito S, Izzo, JL, et al. Prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes (Roadmap Trial): J Hypertens, 2010;28;e233.

מטרת העיבוד מסוג post-hoc בפירסום השני היתה לבדוק השפעת הורדת המיקרואלבומינוריה לפי תת-קבוצות. בעיבוד נמצא שהשפעה טובה יותר על עיכוב הופעת המיקרואלבומינוריה היתה טובה יותר בחולים עם לחץ דם סיסטולי גבוה מ 135 ממ”כ לעומת אלו עם ערכים מתחת ל 135/85 ממ”כ. תוצאה טובה יותר הושגה בחולים עם HbA1c שווה או מתחת 7.3% ו eGFR מעל 83.79. יתרה מכך, פחות מ 5% מכלל החולים בשתי הזרועות לא פיתחו מיקרואלבומינוריה אם יחס האלבומין/קראטינין (ACR) בבסיס היה שווה או נמוך מ 4 מ”ג/ג. בניגוד לכך, 13.9% ממטופלי האולמסרטן ו 18.1% מהבקרה פיתחו מיקרואלבומינוריה כאשר ה ACR הבסיסי היה מעל 4 מ”ג/ג.

Haller H, Ito S, Izzo, JL, et al. Prevention of microalbuminuria: Predictors for a good response to olmesartan treatment. (Roadmap Trial): J Hypertens, 2010;28:e275.

הערת פרופ’ יודפת

בשני ניסויים קודמים ניסו החוקרים לבדוק האם חסימת הציר רנין-אנגיוטנסין בחולי סוכרת תמנע הופעת מיקרואלבומינוריה או תמנע את התקדמותה בחולים ללא יל”ד (או מאוזנים) או בחולים עם טרום- יל”ד. במחקר הראשון נמצא שטיפול בקנדסרטן במינון עד 32 מ”ג לא מנע התפתחות של מיקרואלבומינוריה בחולי סוכרת משני הסוגים (Bilous R, et al. Ann Intern Med 2009;151:11-20.) ובשני, הטיפול הן באנאלפריל והן בלוסרטן לעומת אינבו לא מנע התקדמות של הפרשת החלבון בחולי סוכרת מסוג 1 אבל שיפר את הרטינופתיה (Mauer M, et al. N Engl J Med 2009;361:40-51). המחשבה שטיפול באולמסרטן יהיה יעיל במניעת התפתחות של מיקרואלבומינוריה (שהיא כידוע גורם סיכון עצמאי לאירועים קרדיו-וסקולריים) נבעה מתכונה נוספת שלו מלבד חסימת קולטני ה A2. אולמסרטן הוא ה ARB היחיד שאינו חוסם גם את קולטני ויטמין D (VDR) אלא להיפך הוא אגוניסט ל VDR שמגביר תעתיקי גנים שמעורבים בוויסות התיפקוד הנוירו-מוסקולרי, בהפחתת דלקת ובפיקוח על השיגשוג, ההתמיינות והאפופטוזיס של תאים. יתר ה ARBs הם אנטגוניסטים של הקולטן לויטמין D.

מחקר ה ROADMAP הצליח לראשונה למצוא שהאולמסרטן הוא חוסם RAS היחיד שהצליח להוריד את שיעור ההיארעות של מיקרואלבומינוריה בחולי סוכרת מסוג 2 אבל במחיר של הגדלת התמותה הקרדיו-וסקולרית. מעניין, שהחוקרים ניסו ל”הסתיר” לכאורה ממצא זה ראו כותרת המחקר המקורי!!! בדיון שהתפתח בכנס באוסלו היו חוקרי יל”ד שניסו לתרץ את הממצא הקשה במספר הקטן של אירועים ובכך שהממצא מקרי היות ולא דווח על ריבוי מקרי מוות בטיפול באולמסרטן מאז שהוכנס לשימוש בשנת 2002. Haller מגרמניה שהיה החוקר הראשי הראה בעיבוד נוסף שעיקר מקרי המוות היו בחולים קרדיו-וסקולריים שלחץ דמם ירד מתחת ל 110/70 ממ”כ. אחרים טענו שאין להתעלם מהממצא במחקר זה ולכן ה FDA בוחן כתוצאה ממחקר זה וכתוצאה ממחקר אסיאתי שעדיין לא פורסם שגם בו נמצאה תמותה קרדיו-וסקולרית מוגברת (Olmesartan Reducing Incidence of End Stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT)את הבטיחות של תרופה זאת.

הפחתת צריכת משקאות ממותקים מורידה את לחץ הדם ללא קשר לירידה במשקל

מטרת העיבוד הפרוספקטיבי האמריקאי היתה לבדוק את הקשר בין צימצום צריכת משקאות ממותקים לבין השינויים בלחץ הדם במבוגרים. נכללו 810 שנטלו חלק במחקר PREMIER (מחקר התנהגותי ביל”ד) עם טרום-יל”ד או דרגה I של יל”ד. לחץ הדם (נמדד במרפאה) ופירוט הכלכלה נאספו בבסיס ולאחר 6 ו 18 חודשים. בשימוש במודלים ותיקנון לגורמים מבלבלים נמצא שצימצום בצריכה ממוצעת של 355 מ”ל של משקה-ממותק הוריד באופן מובהק את לחץ הדם הממוצע ב -1.8/1.1 ממ”כ לאחר מעקב של 18 חודשים גם לאחר תיקנון לירידה במשקל. ממצא דומה היה גם בצימצום צריכת הסוכר. לא נמצא כל קשר בין צריכת משקאות דיאטטיים או קפה לבין לחץ הדם.

Chen L, Caballero B, Mitchell DC, et al. Reducing consumption of sugar-sweetened beverages is associated with reduced blood pressure: a prospective study among United States adults. Circulation. 2010;121:2398-406.

הערת פרופ’ יודפת

במחקר הפרוספקטיבי הזה נמצא שצימצום צריכת משקות ממותקים או סוכר מוריד את לחץ הדם בחולים עם טרום-יל”ד או יל”ד בדרגה I לאחר שנה וחצי ללא קשר לירידה במשקל. ירידה זאת היא משמעותית ביותר היות ובחישובים ממחקרים קודמים נמצא שהורדה של 3 ממ”כ בלחץ הדם הסיסטולי מורידה את התמותה משבץ מוחי ב 8% ומאוטם שריר הלב ב 5%. המכניזם שקשור בעליית לחץ הדם ע”י צריכה מוגברת של משקאות ממותקים או סוכר אינו ברור. במחקרים בחיות מעבדה ובבני אדם נמצא שצריכה גדולה של גלוקוזה, פרוקטוזה וסוכרוזה מעלה את לחץ הדם. קיימת אפשרות שסוכר מגביר את פעילות המערכת הסימפתטית לכיווץ העורקים, שקיימת עליה קצרת-טווח בהפרשת הקטכולאמינים לאחר צריכת סוכר (באחד המחקרים) או שקיימת ירידה בהפרשת הנתרן. במספר מחקרים נמצא שצריכת פרוקטוזה מעלה את לחץ הדם ע”י העלאת חומצת השתן שמורידה את רמת ה- NO באנדותל ו/או מפעילה את המערכת רנין-אנגיוטנסין (Feig DI, et al. Curr Hypertens Rep. 2006;8:111115).

האם הורדת הסיכון לשבץ מוחי ואי ספיקת לב בקשישים מעל גיל 80 אינה קשורה בתמותה גבוהה יותר? מטה-אנליזה של מחקרים בגיל זה.

מטרת המטה-אנליזה היתה לבדוק את השפעת הטיפול נגד יל”ד בקשישים מעל גיל 80 על התמותה הכללית. נקודות הקצה המשניות היו אירועים כליליים, שבץ מוחי, אירועים קרדיו-וסקולריים, אי ספיקת לב ותמותה מסיבה ספציפית. עיבוד במודלים סטטיסטיים שונים הראה שהסיכון היחסי לתמותה הכללית לא היה מובהק בהשוואה לטיפול באינבו אלא שהיתה ההטרוגניות מובהקת בין תוצאות מחקר HYVET לבין המחקרים האחרים. הטרוגניות זאת לא הוסברה בהבדלים במשך המעקב בין המחקרים השונים.  תוצאות מטה-רגרסיה רומזות שהירידה בתמותה הושגה במחקרים כנראה עם הורדה פחותה בלחץ הדם ובטיפול הכי פחות נמרץ. הטיפול ביל”ד הוריד בצורה מובהקת את הסיכון לשבץ מוחי ב 35%, לאירועים קרדיו-וסקולריים ב 27% ולאי ספיקת לב ב 50%. התמותה מסיבה ספציפית לא היתה שונה בין חולים עם או ללא טיפול.

Bejan-Angoulvant T, Saadatian-Elahi M, Wright JM, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years and older: the lower the better? A meta-analysis of randomized controlled trials. J Hypertens 2010,28:13661372.

הערת פרופ’ יודפת

תוצאות מטה-אנליזה זאת הן בהסכמה לממצאי HYVET שהראו ירידה מובהקת באירועים הקרדיו-וסקולריים, השבץ המוחי ואי ספיקת לב בחולים מעל גיל 80 שקיבלו טיפול נגד יל”ד בהשוואה לטיפול באינבו או ללא טיפול. מצד שני, תוצאות מטה-אנליזה זאת אינן תומכות בממצאי HYVET בקשר לתמותה הכללית. ההסברים על היעדר ההשפעה על התמותה הכללית נעוצים בהיבטים מתודולוגיים, באוכלוסיות הנחקרות, סוג ומינון התרופות וההבדלים בהשפעת התרופות על הורדת לחץ הדם. ההטרוגניות בשיעורי התמותה הכללית בין המחקרים השונים מוסברת בעלייה בתמותה במחקרים בהם הטיפול בלחץ הדם היה נמרץ יותר והורדת לחץ הדם היתה גדולה יותר. למרות זאת, יש להיזהר מהוצאת המסקנה שטיפול-יתר והורדה נמרצת של לחץ הדם מעלים את התמותה הכללית בגלל כוח סטטיסטי נמוך ומיעוט משתתפים מהנדרש להוצאת מסקנה זאת. מחברי המטה-אנליזה מאמצים גם את שיטת הטיפול שניתן ב HYVET טיפול דיורטי תיאזידי (ב HYVET אינדאפאמיד) וטיפול מרבי בשילוב שתי תרופות במינון נמוך. מאמר המערכת חולק על המלצה זאת, סומך על תוצאות מחקרי Sys-Eur ו ALLHAT ומציע שטיפולים טובים כוללים גם נוגדי תעלות הסידן וחוסמי המערכת רנין-אנגיוטנסין (ב HYVET היתה התרופה השנייה פרינדופריל).

שילוב של ACEI עם CCB היה יעיל יותר בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי בחולי סוכרת מאשר שילוב ACEI עם תיאזיד עיבוד ממחקר ACCOMPLISH

מטרת העיבוד מתוצאות מחקר ACCOMPLISH ((Avoiding Cardiovascular Events Through COMbination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension)  היתה לבחון האם שילוב קבוע של בנזפריל/אמלודיפין יהיה יעיל יותר משילוב של בנזפריל/HCTZ בהורדת האירועים הקרדיו-וסקולריים בחולי יל”ד וסוכרת. בעיבוד נכללו 6,946 חולי סוכרת ועיבוד נוסף כלל חולי סוכרת שסבלו מאירוע קרדיו-וסקולרי או מוחי. נקודת הקצה הראשונית היתה סך התמותה הקרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, אישפוז בגלל תעוקת חזה, החייאה ורה-וסקולריזציה כלילית. במעקב בן 30 חודשים לא נמצא הבדל מובהק בהורדת לחץ הדם בשתי הזרועות. לעומת זאת, שיעור אירועים נמוך מובהק נמצא בזרוע הבנזפריל/אמלודיפין (8.8%) לעומת זרוע הבנזפריל/HCTZ (11%) עם יחס סיכון של 0.79. שיעור אירועים נמוך מובהק נמצא גם בזרוע הבנזפריל/אמלודיפין (13.6%) בחולי סוכרת בסיכון גבוה לעומת 17.3% בזרוע השנייה עם יחס סיכון של 0.77. יחס סיכון נמוך ומובהק לטובת זרוע הבנזפריל/אמלודיפין (0.82) נמצא גם בחולים ללא סוכרת. תוצאות כליליות טובות ומובהקות כולל אירועים קליניים חדים ורה-וסקולריזציה נמצאו בחולי סוכרת שטופלו בשילוב בנזפריל/אמלודיפין. לא נמצאו תופעות לוואי בלתי צפויות (יותר בצקת היקפית בגלל האמלודיפין ויותר היפוקלמיה בגלל ה HCTZ).

Weber MA, Bakris GL, Jamerson K, et al; for the ACCOMPLISH Investigators. Cardiovascular events during differing hypertension therapies in patients with diabetes. J Am Coll Cardiol, 2010;56:77-85.

הערת פרופ’ יודפת

במחקר ACCOMPLISH הכללי נמצאה ירידה מובהקת של 20% בסך האירועים הקרדיו-וסקולריים ע”י טיפול בטבלייה משולבת ACEI/CCB (בנזפריל/אמלודיפין) לעומת הטיפול בטבלייה משולבת ACEI/תיאזיד (בנזפריל/הידרוכלורתיאזיד) למרות ירידה דומה בלחץ הדם (Jamerson K, et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428). תוצאה דומה בעיבוד הנוכחי נמצאה גם לגבי חולי סוכרת ללא ועם סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה. לא ניתן לקבל תוצאות מובהקות מעיבוד סטטיסטי מלא לגבי נקודות הקצה המשניות בגלל הפסקת המחקר לאור התוצאות אבל לא ניתן להתעלם מירידה של 27% באירועים הקליניים החדים ו 20% ברה-וסקולריזציה כלילית במטופלי ACEI/CCB. לא נמצא כל הבדל באי ספיקת לב בין שתי זרועות הטיפול בסוכרתיים ולא סוכרתיים כנראה בגלל השילוב עם ACEI וזאת בניגוד לממצאי ALLHAT שהראו שטיפול באמלודיפין כמונותרפיה אינו התרופה האידיאלית למניעת אי ספיקת לב. חסימת הציר רנין-אנגיוטנסין מעלה במקרים רבים את רמת הקראטינין אבל למרות זאת, החמרה במחלת כליות היתה פחותה משמעותית ב 47% בזרוע ה ACEI/CCB לעומת הזרוע ACEI/HCTZ. החוקרים מתייחסים לממצא זה בזהירות היות ונושא ההשפעה על תיפקוד הכליות לא היה מוכתב מראש בעיבוד. לחץ הדם נמדד אמנם במרפאה אבל ניתן לסמוך על התוצאות היות ובקרב 573 חולים בוצע ABPM לאחר שנתיים של מעקב והמינון של HCTZ שהיה 12.5 או 25 מ”ג (בניגוד לטענות שהוא נמוך) ביחד עם הבנזפריל היה יעיל בהורדת לחץ הדם ודומה לזרוע האמלודיפין הן בעירנות והן בשינה (Jamerson K, et al. N Engl J Med 2010;363:98). המחברים ממליצים לשקול טיפול משולב בטבלייה אחת של ACEI/CCB לאיזון לחץ הדם בחולי סוכרת.

האם טיפול ב CCBs בחולי יל”ד מעלה את הסיכון לאי ספיקת לב?

בחינת הנושא נערכה בסקירת מחקרים שהיו אקראיים קליניים, שהישוו בין טיפול ב CCBs לבין טיפול בתרופה פעילה אחרת, שכללו לפחות 200 מטופלים, שהמעקב היה לפחות 6 חודשים ושכללו נתונים על אי ספיקת הלב. לא נכללו מחקרים שכללו השתלת כלייה, היו מבוקרי אינבו ומחקרים שעסקו באי ספיקת לב. במטה-אנליזה נכללו 156,766 חולים שטופלו ב CCBs עם 5,049 אירועים. נמצאה עלייה מובהקת באבחנה של אי ספיקת לב בחולים שטופלו ב CCBs עם יחס הסתברות של 1.18. השפעה שלילית זאת לא היתה קשורה בהיארעות של אוטם שריר הלב. בעיבוד משני נמצא שהסיכון לאי ספיקת לב היה גבוה ומובהק במיוחד בחולי סוכרת עם יחס הסתברות של 1.71.

Shibata MC, León H, Chatterley T, et al. Do calcium channel blockers increase the diagnosis of heart failure in patients with hypertension? Am J Cardiol. 2010;106:228-35.

הערת פרופ’ יודפת

תוצאות המטה-אנליזה הנוכחית הן בניגוד לממצאי מחקר ACCOMPLISH שהבאתי ב”חידוש” הקודם שבו לא נמצאה עלייה באירועי אי ספיקת הלב בטיפול משולב ACEI/CCB הן בחולי סוכרת והן בחולים ללא סוכרת. בעיבוד הנוכחי נכלל בעיקר 19 מחקרים כולל ACCOMPLISH ומחקרים גדולים אחרים כמו ALLHAT, VALUE ו ASCOT. הממצא במטה-אנליזה שמראה שטיפול בנוגדי תעלות הסידן בחולי יל”ד כרוך בסיכון מוגבר לאי ספיקת לב נמצא גם כאשר הישוו את הטיפול בתרופות אלו לטיפול ב ACEIs, ב ARBs, בחוסמי בטה ובעיקר בדיורטיקה לבד. הסבר להשפעה השלילית של נוגדי תעלות הסידן קשור כנראה בהעלאת רמת הקטכולאמינים או בפעילות אינוטרופית שלילית שיכולים להעלות את הסיכון לאי ספיקת לב. עליית הסיכון לאי ספיקת לב נמצאה גם בטיפול ע”י נוגדי סידן דיהידרופירידיניים ולא- דיהידרופירידיניים. חסרונה של מטה-אנליזה היא בהטרוגניות הסטטיסטית בעיבוד והכללת מחקרים שבהם נכללו חולים בדרגות שונות של סיכון קרדיו-וסקולרי. מגבלה נוספת היא בהיעדר הגדרה ברורה של אי ספיקת לב שהתבססה במחקרים אלו על אבחנה קלינית. המחברים לא דנים בניגוד בין ממצאיהם לבין ממצאי ACCOMPLISH ונראה לי שניתן לסמוך יותר על מחקר קליני יחיד ואמין מאשר על עיבוד מתוצאות מחקרים רבים. אני מסכים עם המחברים ששמו בכותרת המטה-אנליזה סימן שאלה.

תוצאות טובות במעקב בן שנתיים אחרי טיפול ע”יCatheter-based renal sympathetic denervation בחולי יל”ד עמידים לטיפול.

בכנס האחרון של החברה האירופית ליל”ד שהתקיים באוסלו הוצג מעקב בן שנתיים בשיטת הדנרבציה ע”י צנתר שמעביר תדרי רדיו לעצבי הכלייה הסימפתטיים. בפירסום קודם של שיטה זאת נכללו 45 חולי יל”ד עמיד לטיפול (לחץ דם סיסטולי שווה או מעל 160 ממ”כ שטופלו לפני כן לפחות ב 3 תרופות כולל דיורטיקה (Krum H, et al. Lancet. 2009;373:12751281.). במעקב הנוכחי טופלו בשיטה זאת 117 חולים ב 17 מרכזים באוסטרליה, אירופה וארה”ב (גיל ממוצע 77, 40% נשים,33% סוכרתיים ו 22% עם מחלה כלילית). לחץ הדם הבסיסי היה 176/98 ממ”כ, הטיפול כלל 5 תרופות בממוצע ואמדן הסינון הגלומרולרי היה 82 מ”ל/דקה. משך הטיפול הממוצע היה 38 דקות. אירעו 4 סיבוכים בגלל הפרוצדורה 3 פסוידו-אנוריזמות במפשעה ודיסקציה אחת של עורק הכלייה שתוקנה ע”י תומכן. נמצאה ירידה הדרגתית בלחץ הדם עם הזמן שהגיעה לאחר 24 חודשים ל -33/14 ממ”כ (לא היתה בקרה). אמדן הסינון הגלומרולרי ירד בצורה מובהקת ב 2.8 מ”ל/דקה לאחר 12 חודשים. לא היו תופעות לוואי נוספות.

Schlaich M, Krum H, Walton T. Two-year durability of blood pressure reduction with catheter-based renal sympathetic denervation. J Hypertens 2010;28:e446.

הערת פרופ’ יודפת

המערכת הסימפתטית הכלייתית היא תורמת משמעותית בפתופיסיולוגיה המסובכת של יל”ד, באי ספיקת לב ובמחלת כליות מתקדמת. ניסיונות קודמים שנערכו בכריתת עצבים אלו היו כרוכים בתמותה ותחלואה סביב הניתוח. בפירסום בלנצט לפני כשנה הוצגה השיטה של דנרבציה מילעורית של העצבים הסימפתטיים של הכלייה כאשר חודרים דרך עורק הפמורליס לחלל עורק הכלייה הראשי עם צנתר שמחובר למחולל תדרי רדיו (radiofrequency). הצנתר מוכנס לתוך כל אחד מעורקי הכלייה ותדרי הרדיו נמשכים סביב 2 דקות עד להשגת 6 או פחות אבלציות. הפרוצדורה נעשית תחת הרדמה לווריד או מתן סמי ארגעה ומלווה במקרים רבים בכאב בטן שחולף. במעקב הנוכחי שנמשך שנתיים נמצאו תוצאות טובות ביותר לגבי לחץ הדם עם פגיעה קטנה בתיפקוד הכלייתי. מחקר נוסף, מבוקר בשם Symplicity HTN-1 עומד להסתיים ותוצאותיו יוצגו בכנס החברה הקרדיולוגית האמריקאית בנובמבר השנה. במחקר נכללים 108 חולים שחולקו אקראית לאלו שקיבלו טיפול זה מיד ואלו שקיבלו את הטיפול לאחר חצי שנה וישמשו כבקרה.

האם גירוי הבארו-רצפטורים ע”י ה – Rheos system יש עתיד בטיפול ביל”ד עמיד לטיפול?

בכנס האחרון של החברה האירופית ליל”ד הוצגו 3 עבודות בנושא הטיפול ב – Rheos system ביל”ד עמיד לטיפול. במחקר משותף הולנדי, שוויצרי וגרמני נכלל 45 חולים ש -18 מהם (בגיל ממוצע 53 ו-BMI של 31) גמרו מעקב עם המכשיר מעל 4 שנים. בסוף המעקב ירד לחץ הדם הסיסטולי מתחת ל 140 ממ”כ ב 12 מתוך 18 המטופלים וירידה של לפחות ב 30 ממ”כ נמצאה ב 13 חולים. מהירות הדופק ירדה במשך הטיפול וניתן היה להפחית את הטיפול התרופתי. לא נמצאו תופעות לוואי משמעותיות. במחקר השני הולנדי-אמריקאי נכללו 21 חולים עם יל”ד סיסטולי מעל 160 ממ”כ (שלב II) בגיל ממוצע של 53.7 שנטלו מעל 3 תרופות (לפחות אחת דיורטית). מעקב הטיפול היה לאחר 3 ו 12 חודשים וכולם נבדקו במבחן הליכה של 6 דקות ואקו-קרדיוגרם. לאחר 12 חודשים נמצאה שיפור מובהק במבחן ההליכה ובאינדקס מסת החדר השמאלי. במחקר השלישי האמריקאי נכללו 55 חולים עם לחץ דם סיסטולי שווה או מעל 160 ממ”כ ולחץ דם סיסטולי שווה או מעל 135 ממ”כ בניטור אמבולטורי של 24 שעות. הם טופלו במינונים המרבים בממוצע של 4.9 תרופות כולל דיורטיקה. מתוך 55 החולים סיימו 44 מעקב של 6 חודשים (מתוכם 25 גברים ו 20 נשים בגיל ממוצע של 54) ולחץ הדם הסיסטולי ירד מתחת ל 140 ממ”כ ב 53% מהמטופלים. לחץ הדם הממוצע לפני הטיפול היה 178/102 ממ”כ שירד לאחר הטיפול ל 144/87 ממ”כ (ירידה מובהקת). ירידה מעל 20 ממ”כ הושגה בקרב 69% וירידה מעל 30 ממ”כ הושגה בקרב 58% מהמטופלים. הטיפול התרופתי לא שונה במעקב. לא נמצא כל שינוי באומדן הסינון הגלומרולרי.

Kroon A, Schmidli J, Scheffers I, et al.  Sustained blood pressure reduction by baroreflex activation therapy with a chronically implanted system: 4-year data of Rheos Debut-Ht Study in patients with resistant hypertension. J Hypertens 2010;28:e441

Kroon AA, Bisognano JD, Bach DS, et al. Baroreflex activation therapy(R) improves functional capacity and reduces left ventricular mass index: Results from European and United States Trials of the Rheos(R) System. J Hypertens 2010;28:e278,

Bakris G, Bisognano J, Nadim M, et al; Rheos Pivotal Trial Investigators. Achievement of blood pressure goal in patients with resistant hypertension treated with Baroreflex Activation Therapy(R). J Hypertens 2010;28:e282.

הערת פרופ’ יודפת

מערכת ה Rheos היא מעין קוצב שמושתל סביב עורק התרדמה במטרה להפעיל בצורה ממושכת את הבארו-רצפטורים להורדת לחץ הדם. המעכת מיועדת לטיפול בחולי יל”ד עמיד לטיפול (לא ליל”ד משני) לאחר טיפול לפחות ב 3 תרופות עם היענות מלאה לטיפול. לכל המחקרים בשיטה זאת אמורים להיות 5 נקודות קצה: יעילות לאחר 6 ו 12 חודשים ו -3 נקודות שקשורות בבטיחות. הבעייה היא שעדיין אין נתונים על כל דרישות ה FDA ומעניין שהניסוי בראשותו של Bakris שתוצאותיו אמורות היו להיות מוצגות בכנס החברה האמריקאית ליל”ד השנה הוסר מהרשימה ברגע האחרון בגלל שיעור בלתי מספיק של אלו שהגיבו לטיפול. הניסויים באירופה נמשכים וכדי למצוא קבוצת ביקורת הם מחלקים אקראית את כל אלו שנכנסים לניסוי ל 3 קבוצות. בכולם משתילים את המתקן. בשליש מפעילים אותו מיד, בשליש מפעילים לאחר חודש ובשליש לאחר 7 חודשים. החוקרים האירופיים מרוצים מאד מהתוצאות עד כה ונקווה שלא נתאכזב מתוצאות מעקב ארוך יותר.

שינויים בהפרשת החלבון בחולים עם מחלה וסקולרית או סוכרת עם סיבוכים הם חזאים עצמאיים לאירועים קרדיו-וסקולריים וכלייתיים ולתמותה ללא קשר לרמת החלבון הבסיסית עיבוד נוסף ממחקר ONTARGET

בכנס האחרון של החברה האירופית ליל”ד שהתקיים באוסלו הוצג עיבוד נוסף של מחקר ONTARGET. בעיבוד נכללו 23,480 חולים עם מחלה וסקולרית או סוכרת עם סיבוכים ונבדק השינוי בהפרשת החלבון (הכפלה או הקטנת ההפרשה בחצי) מהבסיס עד למעקב של שנתיים. נבדקה ההיארעות של נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות, הכלייתיות והתמותה במעקב של 32 חודשים. הכפלה או יותר של הפרשת החלבון נמצאה בקרב 28% מהחולים והיתה קשורה בעלייה מובהקת בתמותה (HR 1.47), וירידה בהפרשת החלבון (לפחות בחצי) נמצאה בקרב 21% מהחולים עם ירידה מובהקת בתמותה (HR 0.85). תוצאות אלו היו בהשוואה לחולים עם שינויים פחותים בהפרשת החלבון לאחר תיקנון להפרשת החלבון הבסיסית, לחץ הדם בבסיס ושינויים בגורמים מבלבלים אחרים. השינויים בהפרשת החלבון היו קשורים משמעותית גם בתמותה קרדיו-וסקולרית, בסך נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות (תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי ואישפוז בגלל אי ספיקת לב) ובנקודות הקצה הכלייתיות (דיאליזה או הכפלה או יותר של רמת הקראטינין). התמותה הכללית עלתה ב 19% וסך האירועים הקרדיו-וסקולריים ב 39% בחולים עם עלייה בהפרשת החלבון (הכפלה או יותר) בהשוואה לחולים עם שינויים קטנים בהפרשת החלבון.

Schmieder RE, Mann JFE, Schumacher H, et al. Changes in albuminuria predictmortality and morbidity in patients with vascular disease. J Hypertens 2010;28:e602.

הערת פרופ’ יודפת

עלייה בהפרשת החלבון בשתן כגורם סיכון קרדיו-וסקולרי נמצאה במספר מחקרים קטנים. הממצא בעיבוד הנוכחי של מחקר ONTARGET שכלל מספר רב של משתתפים מעיד ללא ספק על כך שעלייה משמעותית בהפרשת החלבון היא חזאית לתמותה כללית ותחלואה ותמותה קרדיו-וסקולרית וכלייתית. קיימת לכן, חשיבות גדולה לבדוק כל 6-12 חודשים אחרי השינויים בהפרשת החלבון כדי לדעת באיזה מידה עזר הטיפול שלנו להוריד את הסיכון לתמותה ולתחלואה. הירידה בהפרשת החלבון היתה קשורה משמעותית בירידה בתמותה הכללית אבל לא בירידה מובהקת בתמותה הקרדיו-וסקולרית ובסך האירועים הקרדיו-וסקולריים וללא כל השפעה על תיפקודי הכליות. החוקרים מסבירים זאת במספר קטן של חולים בהם נמצאה ירידה בהפרשת החלבון. אחת הביקורות על התוצאות היתה בכך שלא נבדק האם הירידה בהפרשת החלבון מתייחסת לכולם או לקבוצה מסויימת כמו למשל בקרב 40% מהחולים שלא טופלו ב ACEI לפני תחילת המחקר. ביקורת נוספת נמתחה על מספר הפעמים המועט של בדיקת הפרשת החלבון (רק בבסיס ולאחר שנתיים). מעניין גם לדעת האם לסטטינים היתה השפעה כל שהיא הפרשת החלבון. Schmieder החוקר הראשי הוסיף שאם מתייחסים לתוצאות באופן אבסולוטי הרי הכפלת הפרשת החלבון בשתן תהיה קשורה בתוספת של 10 מקרי מוות תוך 10 שנים. אלבומינוריה מייצגת בצורה כל שהיא כסמן להפרעה בתיפקוד האנדותל, כסמן לפגיעה וסקולרית ובבדיקת שתן פשוטה ניתן לקבל מידע רב על הפרוגנוזה של המטופל.

לסקירה באתר החברה ליל”ד