טיפול ארוך טווח בסטטינים, בלוקים במחלה כלילית ידועה, מפחית את הסיכון למוות, לאוטם שריר הלב ולשבץ מוחי, גם כאשר רמת ה-LDL אינה גבוהה.   רוב מחקרי המניעה השניונית, בדקו מטופלים יציבים, בחלוף מספר חודשים מהמאורע הכלילי.   בעת האחרונה, פורסמו תוצאות שני מחקרים אשר בדקו טיפול מוקדם בסטטינים לאחר מאורע כלילי חד. מחקרים אלו מצאו ירידה מוקדמת בשיעור המאורעות הקארדיו-וואסקולריים המרכזיים בעקבות הטיפול.

הסקירה המובאת בפניכם, מציגה את תוצאות שלב ה-Z (זד) של מחקר ה-A To Z אשר בדק את הטיפול האינטנסיבי המוקדם בסימבסטטין (Simvastatin) בחולים עם מאורע כלילי חד, בהשוואה לטיפול במינון נמוך יותר המותחל בשלב מאוחר יותר.

מחקר ה A to Z הוא מחקר בינלאומי אשר בחלקו הראשון, השווה טיפול בקלקסן מול טיפול בהפרין בתסמונת כלילית חדה (המחקר נסקר אצלנו לפני כחודשיים) , ובשלב המוצג בפניכם, שלב ה-Z נערך מחקר אקראי כפול סמיות, המשווה בין שני משטרי טיפול בתסמונת כלילית חדה, בחולים עם ערך כולסטרול הנמוך מ-250 מ”ג לד”ל.

קבוצת המחקר טופלה בסימבהסטטין במינון 40 מ”ג ליום למשך חודש ולאחר מכן במינון של 80 מ”ג ואילו קבוצת הבקרה, נטלה פלצבו במשך 4 חודשים ורק לאחר מכן סימבהסטטין במינון 20 מ”ג ליום.

קרוב ל-5000 משתתפים, גויסו למחקר, ב-300 מרכזים ב-40 מדינות ברחבי העולם. הזמן הממוצע לתחילת הטיפול בסטטינים ממועד הופעת תסמיני האירוע היה 4 ימים. הטיפול התרופתי הנוסף לא היה שונה בין שתי קבוצות המחקר.

בקבוצת הבקרה, ערכי ה-LDL, עלו ב-10% בתקופת הטיפול בפלצבו, ופחתו עד לממוצע של 77 מ”ג לד”ל LDL-C , 8 חודשים לאחר תחילת הטיפול. ואילו בקבוצת הטיפול, פחתה רמת ה-LDL-c ל-  68 מ”ג/ד”ל במהלך החודש הראשון, ירידה של 40% , ולאחר העלאת המינון ל-80 מ”ג סימבהסטטין, חלה ירידה קטנה נוספת בערך ה-LDL הממוצע ל62 מ”ג LDL-C .

השיעור המשולב של התמותה הקארדיו-וואסקולרית, אוטם שריר הלב, האישפוז החוזר בשל תסמונת כלילית והשבץ, היה קרוב ל-17% בקבוצת הבקרה, והיה נמוך במעט בקבוצת הטיפול שם היה שיעור זה היה קרוב ל-14 אחוזים, אך הבדל זה לא היה מובהק סטטיסטית.

ה-NNT למניעת מקרה תמותה קארדיו-וואסקולרי אחד, היה 77, כלומר יש לטפל ב-77 חולים במינון של 80 מ”ג סימבהסטטין כדי למנוע מקרה אחד של תמותה שהיתה נגרמת בטיפול בסימבהסטטין 20 מ”ג שמתחיל 4 חודשים לאחר המאורע.

הבדל נוסף בין קבוצות הטיפול היה בהתפתחות אי ספיקת לב, וגם כאן ה-NNT היה 77. שאר התוצאות המשניות האחרות שנבדקו לא היו שונות סטטיסטית בין שתי הקבוצות.

מבחינת תופעות הלוואי לטיפול, כמו עליה באנזימי הכבד AST ו-ALT, שיעור תופעות הלוואי, היה קטן מחצי אחוז בקבוצת הבקרה והיה גדול פי שתיים בקבוצת הטיפול האינטנסיבי. אולם, לא נמצא הבדל בשיעור מפסיקי הטיפול בשל תופעות הלוואי הקשורות לכאבי והפרעות שרירים.

עם זאת, מתוך עשרת החולים שלקו במיופתיה (Myopathy), עם עליית ערך האנזים CPK, לפי עשרה מהתקין, 9 השתייכו לקבוצת הטיפול האינטנסיבי.  מתוכם, 3, לקו ברבדומיוליזיס (Rhabdomyolisis).

מתוצאות המחקר אנו למדים, שטיפול אינטנסיבי בסימבהסטטין, לאחר מאורע כלילי חד, הביא למגמה של הפחתה בסך מקרי המוות, אוטם שריר הלב האישפוז החוזר והשבץ המוחי. מגמה אשר לא הוכחה כמובהקת סטטיסטית.

כאשר נבדקו המאורעות הללו לבדם, נמצאה הפחתה מובהקת וקטנה רק בשיעור מקרי המוות מסיבות קארדיו-וואסקולריות והתפתחות אי ספיקת לב חדשה.

תוצאות אלו דומות לתוצאות מחקרי ה-PROVE-IT וה-REVERSAL אשר בדקו גם הם טיפול אינטנסיבי בהשוואה למקובל.

עד כה, רק 3 מחקרים, ביניהם המתואר לעיל, בדקו טיפול מוקדם בסטטינים לאחר המאורע הכלילי החד. המחקר השני הוא מחקר ה-MIRACL, אשר הראה ירידה של 16% במוות ואירועים קרדיאליים לא פאטאליים (Fatal), בחלוף 4 חודשים מהמאורע הכלילי החד, באלו אשר טופלו ב-80 מ”ג אטורבהסטטין (Atorvastatin), בהשוואה לטיפול בפלצבו. לא נמצא הבדל בתמותה או באוטם חד של שריר הלב, אך נמצאה הפחתה בשיעור האשפוזים החוזרים. תוצאות אלו הפוכות בדיוק מתוצאות מחקר ה A to Z.

המחקר השלישי, הוא מחקר ה-PROVE-IT, שהשווה טיפול מוקדם ב- 80 מ”ג אטורבהסטטין, לטיפול מוקדם ב- 40 מ”ג פרבהסטטין. שם נמצאה תועלת לטיפול האינטנסיבי המוקדם בהפחתת שיעור המוות, אוטם שריר הלב ושיעור הרה-וואסקולריזציה (Re-Vascularization).

מחקר הA to Z, לא מצא הבדל בין שתי הקבוצות בשלב המוקדם אך החל מ- 4 חודשים לאחר תחילת הטיפול האגרסיבי, נצפתה ירידה בשיעור המאורעות שנבדקו.

ההבדל בתוצאות שלושת המחקרים שבדקו טיפול מוקדם ואינטנסיבי, נובע כנראה מפרוטוקול מחקר שונה אשר אפשר בחלק מהמחקרים טיפול חודרני או טיפול שמרני נוסף.

במחקר ה- A to Z, שיעור תופעות הלוואי, ובעיקר מיופתיה, היה גבוה יותר בקבוצת הטיפול האינטנסיבי. ועל כן, על הרופאים להיות ערים לסיכון הנוסף במשטר הטיפול האינטנסיבי, ולהדריך את המטופלים לפנות לבדיקה בתלונות הקשורות למערכת השרירים.

ולסיכום, הגישה המסורתית להפחתת ערך השומנים בדם לאחר מאורע כלילי חד, היתה דיאטה, ולאחריה טיפול בסטאטינים, עד להשגת ערך LDL מתאים.

ממצאי מחקר ה-A to Z, כמו גם מחקר ה-MIRACL וה-PROVE-IT, תומכים בהורדה אגרסיבית של רמת ה-LDL לאחר מאורע כלילי חד, תוך כדי שקילת מינון גבוה בהרבה מהמינון המקובל לתחילת טיפול. ורק במקרים בהם מתפתחות תופעות לוואי משמעותיות, יש להפסיק או להפחית את מינון הטיפול. 

הערת העורך: אנו נמצאים כעת בעיצומו של תהליך של שינוי ההנחיות לטיפול בסטטינים במטופלים בסיכון קרדיאלי גבוה, לרבות כמובן מטופלים לאחר אירוע כלילי חד. אם עד לאחרונה  יעד ה-LDL-C בחולים אלה היה מתחת ל-100 מ”ג/ד”ל, כיום יותר ויותר ארגונים, וה-NCEP בראשם, ממליצים על הורדת רמות ה-LDL-C אל מתחת ל-70 מ”ג/ד”ל. ובנוסף, נראה שיש תועלת בהתחלת טיפול מוקדמת ככל האפשר, ובמינונים גבוהים של סטטינים פוטנטיים.

למאמר

Early Intensive vs a Delayed Conservative Simvastatin Strategy in Patients With Acute Coronary Syndromes James A. de Lemos, JAMA 2004;292;1307-16