סקירה מקיפה זו בעריכתו של עורך מדור הנפרולוגיה, ד”ר שוקי וייסגרטן ושות’, מבוססת על מאמר ב Kidney International של M. Brenner (יולי 2003) (1) ועבודות רבות נוספות (2-20):

לאחר ירידה ב-GFR מתחת לרמה החציונית של אדם בריא, הירידה נמשכת, אפילו כאשר המחלה הראשונית כבר לא פעילה. כתגובה לירידה במסה הכליתית, הנפרונים הנותרים עוברים אדפטציה למצב החדש, ע”י עליה ב- GFR בנפרון בודד לצורך אקסקרטורי.

עליה ב- GFR בנפרון בודד נובעת מזרימה גלומרולרית מוגברת ולחץ בנפרונים הנותרים וזו סיבה חשובה להמשך הפגיעה הגלומרולרית לאחר הירידה במסה הכליתית.

גורמי סיכון להתקדמות אי ספיקה כליתית הם:

הלחץ הגלומרולרי נשמר ע”י מנגנון התלוי באנגיוטנזין דרך עליה בלחץ סיסטמי באותה מידה כמו effect arteriolar vasoconstriction.

חוסמי ACE ו- ARB מאוד יעילים בהורדת הלחץ האינטרגלומרולרי והאטה בהתקדמות של המחלה אך שילוב הידרלזין, רזרפין ומשתנים מביא להתמדה של הלחץ האינטרגלומרולרי והתקדמות המחלה הכליתית, למרות שלאנגיוטנזין 2 יש תפקיד מרכזי בשינויים המודינמים בתוך הגלומרולוס, הגורמים לנזק כליתי מתמשך.

מחקרים אחרונים גילו גם השפעה לא המודינמית של אנגיוטנזין, כגון:

Mesangial cell proliferation, induction of TGF-b expression, synthesis of extracellular matrix, stimulation of plasminogen activator inhibitor-1, macrophage activation and infiltration, adrenal production of aldosteron.

מחקרים קלינים בנושא ההגנה הכליתית מציגים מס’ גישות:

א. גישה דיאטתית:

הנושא היה הרבה זמן בויכוח, אך סקירה של 5 מחקרים בנושא השפעת הגבלת החלבון בדיאטה על התקדמות המחלה הכליתית קבעו שסיכון יחסי לאי ספיקה כליתית או מוות, יורד עם הגבלת החלבון בדיאטה, בהשוואה לדיאטה בלי הגבלת חלבון (2).

ב. גישה פרמקולוגית:

נפרופתיה סוכרתית היא הסיבה השכיחה ביותר להתפתחות אי ספיקה כליתית סופנית בארה”ב ובמדינות מפותחות אחרות. מחקרים רבים הראו שטיפול ב- Glomerular capillary hypertension עם חוסמי ACE מאט התפתחות הנזק הגלומרולרי בנפרופתיה סוכרתית ניסיונית (3). עבודה קלינית ראשונה בוצעה על 407 חולים עם סוכרת מסוג 1 ועם פרותאינוריה מעל 500mg/d. חלק מהחולים קיבלו קפטופריל וחלק פלצבו (4).

לחץ הדם אוזן ע”י תרופות אחרות בשתי קבוצות. טיפול בקפטופריל היה קשור ל- 50% ירידה בסיכון ב- end points של תמותה, דיאליזה או השתלת כליה.

קצב ירידה ב- GFR היה 11% בשנה בטיפול עם קפטופריל לעומת 17% בקבוצת ה- placebo.

רוב חולי הסוכרת המפתחים אי ספיקה כליתית סופנית הם חולים בסוכרת מסוג 2. סוג זה של סוכרת גורם להיפרפילטרציה גלומרולרית, מיקרואלבומינוריה, מאקרואלבומינוריה, ובהמשך ירידה פרוגרסיבית ב- GFR בדומה לסוג 1 של סוכרת.

הגנה כליתית עם חוסמי ACE אצל סוכרתיים מסוג 2 הושגה ב- Double blind study על ידי רביד (5). שם השוו השפעה של אנלפריל מול פלצבו במשך 7 שנים אצל 94 חולים נורמוטנסיבים עם מיקרואלבומינוריה ותפקוד כליתי תקין. אם היה צורך באיזון יתר לחץ דם, ניתן טיפול ב- Long acting nifedipine.

כתוצאה מטיפוול באנלפריל היתה ירידה קלה בלחץ הדם ורמת המיקרואלבומינוריה נשארה יציבה במשך 7 שנות המעקב. בקבוצת הפלצבו רמת המיקרואלבומינוריה עלתה פי 2 באותם השנים. התפקוד הכליתי נשאר יציב בקבוצת האנלפריל וירד בהדרגה בקבוצת הפלצבו (איבוד של 16% ב- 7 שנים).

קסיסקי (6) ביצע מטאנליזיס של 100 מחקרים שכללו 2494 חולים והגיע למסקנה שלחוסמי ACE יש השפעה בלעדית על הגנת הכליה באמצעות הורדת הפרותאינוריה ושמירה על ה- GFR.

לעומת זאת, ירידה בפרותאינוריה ומניעת התדרדרות המחלה בטיפול עם תרופות אחרות נגד לחץ דם, קשורה רק לירידה בלחץ הדם. תוצאות המטאנליזיס הם בהתאמה לגישה שחסימת המערכת רנין-אנגיוטנזין מציעה יתרון טיפולי בלעדי להאטה בהתקדמות מחלה כליתית. ההשפעה המיוחדת הרנופרוטקטיבית והאנטיפרוטאינורית של חוסמי ה- ACE קרוב לודאי משקפת את השינויים החיוביים בהמודינמיקה גלומרולקית הנגרמת ע”י חוסמי ACE.

לאחרונה, 6 מחקרים נוספים השוו חוסמי ACE עם סוגים שונים של תרופות, אצל חולים עם סוכרת מסוג 2 ונפרופתיה. המחקרים הראו את יעילות הטיפול בהורדת לחץ דם על פרותאינוריה וקצב ירידה ב- GFR אך לא מצאו עדיפות לחוסמי ACE על פני טיפול אחר (7).

חוסמי קולטנים של אנגיוטנזין 2 ((ARBs מדכאים מערכת רנין-אנגיוטנזין על ידי חסימת קולטנים 1AT של אנגיוטנזין 2. חוסמי ACE ו- ARBs שונים בהשפעה שלהם על מערכת רנין-אנגיוטנזין, עובדה היכולה להיות רלבנטית לטיפול.

חוסמי ACE מדכאים רק ייצור של אנדיוטנזין 2 התלוי ב- ACE כאשר ARBs חוסמים השפעה של אנגיוטנזין 2מכל מקור ברמה של הקולטן.

אפילו בנוכחות חסימת ACE, הפיכת אנגיוטנזין 1 לאנגיוטנזין 2 יכולה להיות מזורזת ע”י פרוטאזות אחרות. למרות ההבדלים התיאורטיים, עבודות ניסיוניות הראו שיפור דומה בהמודינמיקה גלומרולרית בטיפול של חוסמי ACE ו- .ARBs

לאחרונה, שני מחקרים גדולים פרוספקטיביים הראו שחסימה של מערכת רנין-אנגיוטנזין עם ARBs אצל חולים עם נפרופתיה סוכרתית מסוג 2 מאיטה התקדמות של מחלה כליתית (9,8). מחקר עם אירבסרטן (IDNT ) העריך תמותה ותחלואה כליתית ולבבית בהשוואה עם פלצבו או אמלודיפין אצל 1700 חולים. ה- end point הראשוני במחקר היה הזמן של האירוע הראשון בהכפלה של קראטינין בסיסי, אי ספיקה כליתית סופנית (השתלת כליה, צורך בדיאליזה או קראטינין מעל 6mg/dl) או מוות (כל הסיבות).

ה- end point השני היה זמן האירוע הראשון של אירוע לבבי קטלני או התקף לב לא קטלני, אשפוזים עקב אי ספיקת לב או כל אירוע וסקולרי אחר.

המאפיינים הבסיסיים היו דומים ב- 3 הקבוצות הטיפוליןת. הסיכון היחסי להגעה ל- end point ראשוני בקבוצת אירבסרטן היה ב- 19% יותר נמוך מאשר בפלצבו ו- 23% פחות מאשר באמלודיפין. סיכון יחסי של הכפלה בקראטינין היה 29% יותר נמוך מאשר בפלצבו ו- 23% פחות מאשר באמלודיפין. סיכון יחסי של הכפלה בקראטינין היה 29% יותר נמוך בקבוצת אירבסרטן מאשר בפלצבו ו- 39% יותר נמוך מאשר אמלודיפין.

לא היה הבדל משמעותי בין פלצבו ואמלודיפין ב- end point ראשוני , לא היה הבדל משמעותי סטטיסטי בהופעה של אי ספיקה כליתית סופנית ב- 3 הקבוצות הטיפוליות, ואף לא היה הבדל בשכיחות אירועים משמעותיים של תופעות לבביות בקבוצות טיפוליות. הורדת פרותאינוריה נצפתה ב- 33% מן החולים בקבוצת אירבסרטן בהשוואה ל- 6% ו- 10% בזרועות אמלודיפין ופלצבו.

מחקר ה- RENAAL (9) אמור היה לקבוע באם לוסרטן (אוקסאאר, Ocsaar ) מוריד את כמות החולים עם סוכרת מסוג 2 המגיעים להכפלת קראטינין, אי ספיקה כליתית סופנית או מות בהשפעה לפלצבו.

ה- end points של המחקר היו דומים ל- end points של המחקר הקודם.

1513 חולים חולקו ל- 2 קבוצות: אחת קיבלה לוסרטן במינון של 50 או 100mg/d ואילו קבוצה שניה קיבלה פלצבו. המאפינים הבסיסים היו זהים לשתי הקבוצות.

טיפול בלוסרטן הוריד את הסיכון של end point ראשוני ב- 16%. סיכון הכפלת קראטינין, אי ספיקה כליתית סופנית או מות ירד ב- 25%, 28% ו- 20% בהתאמה. פרותאינוריה ירדה ב- 24% בזרוע של לוסרטן ועלתה קצת בקבוצת פלצבו. לוסרטן האט את הקצב של איבוד בתפקוד כליתי ב- 18% ביחס לפלצבו.

לא היה הבדל משמעותי בתמותה ותחלואה לבבית למעט אשפוז ראשון עקב אי ספיקת לב ירידה משמעותית של 32% בקבוצת לוסרטן. נצפתה ירידה של 21% בזמן ההגעה לאי ספיקה כליתית סופנית, אירוע לבבי ותמותה מכל הסיבות.

המסקנה של שני המחקרים IDNT ן- RENAAL היתה ש- ARBs מעכבים אי ספיקה כליתית סופנית אצל חולים הסובלים מסוכרת מסוג 2.

מספר מחקרים בוצעו בחולי אי ספיקה כליתית כרונית על רקע לא סוכרתי:

Mashino (10) חילק באקראי 535 חולים עם מחלה כליתית מסיבות שונות לשתי קבוצות טיפוליות שונות: פלצבו ובנזפריל ואחרי 3 שנות מעקב נמצאה ירידה של 53% בהגעה ל- end point של הכפלת הקראטינין או הגעה לדיאליזה בטיפול עם חוסמי ACE.

לחץ הדם, שהיה יותר נמוך בצורה משמעותית אצל חולים שקיבלו חוסמי ACE מול פלצבו, מקשה על ההבדלה בין ההשפעה החיובית של ירידה בלחץ דם לבין השפעות אחרות בלעדיות של חסימת ACE.

לעומת זאת, במחקר ה- REIN (11) 352 חולים עם מחלה כליתית לא סוכרתית שקיבלו רמיפריל או פלצבו הגיע ללחץ דם זהה בשתי הקבוצות. בחולים עם פרותאינוריה של 3 גרם ליום לפחות, המחקר הופסק מוקדם עקב ירידה משמעותית בקצב התדרדרות הכליה ע”י חוסמי ACE.

בשלב השני של המחקר, החולים שבתחילת המחקר קיבלו פלצבו הועברו לחוסמי ACE, ואלה שכבר קיבלו חוסמי ACE המשיכו את הטיפול (12).

תוצאות השנתיים הראשונות של המחקר הראו שחולים שעברו מפלצבו לחוסמי ACE נהנו מהאטה משמעותית בקצב ירידה ב- GFR. בנוסף, החולים שהמשיכו לקבל חוסמי ACE הראו המשך הירידה בקצב ירידת ה-GFR לרמות דומות להזדקנות נורמלית.

אחרי 36-54 חודשי מעקב לא היו חולים שהגיעו לאי ספיקה כליתית סופנית וקבוצה קטנה של חולים הראתה אפילו עליה ב- GFR לאחר טיפול ממושך.

בחולים עם פרותאינוריה עם פחות מ- 3g/d הראו תוצאות דומות בירידה משמעותית בשכיחות של אי ספיקה כליתית סופנית בטיפול ממושך עם חוסמי ACE (13).

מטאאנליזיס חדש של 1860 חולים לא סוכרתיים שטופלו ע”י חוסמי ACE מול פלצבו, הגיע למסקנה שחוסמי ACE יעילים יותר מאשר טיפול אחר ביתר לחץ דם בהאטת התקדמות המחלה וירידה בפרותאינוריה (14).

מסקנה דומה עולה ממחקרי ה- AASK, שם רמיפריל (Tritace ) היה רנופרוטקטיבי יותר מאמלודיפין או מטופרולול.

בנוסף, מחקר ה- HOPE דיווח על ירידה במוות מכל הסיבות כולל מוות לבבי, מקבוצת רמיפריל מול פלצבו בקרב 9,297 חולים עם סיכון גבוה של מחלות לבביות (15).

מחקר זה חיזק הצורך במתן תרופות לחסימת מערכת רנין-אנגיוטנזין אצל חולים עם מחלה כליתית כרונית.

במחקרים קטנים, חוסמי ACE ו- ARBs ייצרו השפעה דומה אנטיפרוטאינורית ואנטיהיפרטנסיבית אצל חולים עם יתר לחץ דם ואצל אלה עם אי ספיקה כליתית כרונית.

ל- ARBs יש יתרון אחד חשוב על חוסמי ACE בכך שהם לא גורמים לשיעול שמופיע בערך אצל עד 40% חולים המקבלים חוסמי ACE .

בהעדר נתונים מחקריים של ההשפעה הרנופרוטקטיבית של ARBs, במחלה כליתית שלא קשורה לסוכרת, יש לכך חשיבות בשיקול השימוש של התרופה אצל חולים שלא מסוגלים לקבל טיפול בחוסמי ACE עקב תופעות לוואי.

השפעה שונה של חוסמי ACE ו- ARBs על מערכת רנין-אנגיוטנזין רומזת על כך שלשילוב של שתי התרופות יש השפעה נוספת או אפילו סינרגיסטית (16,17).

פרותאינוריה

בדרך כלל מתייחסים לפרותאינוריה כסמן של שלמות של המחסום הגלומרולרי. מידת הפרותאינוריה מצביעה על חומרת המחלה הגלומרולרית ובעצמה גורמת להתקדמות של הנזק הכליתי.

נתונים קליניים וניסיוניים מספקים תמיכה בעובדה שסינון מופרז של חלבונים דרך כלי דם גלומרולריים פגועים תורם ישירות לנזק כליתי מתמשך. הקשר בין ירידה בפרותאינוריה לבין הגנה כליתית במחקרים קליניים מצביע על ירידה בפרותאינוריה כמטרה חשובה בלתי תלויה טיפולית באסטרטגיה של ההגנה הכליתית.

טיפול בהיפרליפידמיה

מחלה כליתית כרונית בדרך כלל קשורה עם ליקויים בליפידים ומאופיינת ברמה גבוהה של VLDL ו- LDL ורמה נמוכה של HDL (18,19).

בנוסף לגרימת עליה של מחלות לבביות, הליקוים בליפידים יכולים לזרז התקדמות של המחלה הכליתית.

במחקר MDRD רמה נמוכה של HDL היתה גורם בלתי תלוי לירידה יותר מהירה ב- GFR (20). במחקרים אחרים רמה גבוהה של אפוליפו פרוטאין B היתה קשורה להתקדמות יותר מהירה של מחלה כליתית בחולים סוכרתיים ולא סוכרתיים (18).

מנגנון שבו היפרליפידמיה תורמת לנזק כליתי הוא גירוי להתרבות התאים המזנגיאלים, cytokine expression, extracellular matrix synthesis, כמו כן חמצון של LDL המגביר את העקה החמצונית.

עובדות אלה מביאות למסקנה כי טיפול בהיפרליפידמיה אצל חולים עם מחלה כליתית צריך להיות מאוד אגרסיבי והוא חייב להתבצע על ידי דיאטה ועל ידי תרופות.

לדעתי, דרוש מחקר פרוספקטיבי גדול על חולים עם CRF כדי לראות האם סטטינים אכן מייצבים תפקוד כליתי.

אפשר לסכם את הטיפול הרנופרוטקטיבי אצל חולים עם אי ספיקה כליתית כרונית בטבלה שלהלן: