כחלק מבדיקות שגרתיות לשם ביטוח רפואי בחורה צעירה, בריאה בדרך כלל בת 25 אובחנה כנשאית HIV-1.

גורם הסיכון היחיד של אישה זו היה יחסים הטרוסקסואלים.

בדיקות הדם שלה היו תקינות, ספירת תאי ה- CD4 היתה 325 תאים פר מ”מ מרובע ורמת ה- HIV-1 RNA שלה בפלסמה הייתה 60,000 עותקים פר מ”מ.

איך יש לנהל את המקרה הנ”ל?

הבעיה הקלינית

בארה”ב ההערכה היא כי בין 900,000 למיליון בני אדם הינם נשאי HIV ובין רבע לשליש מאנשים אלו אינם מודעים כלל וכלל לנשאותם. (הערת המערכת: בארץ אגב פורסמו לאחרונה נתונים לפיהם בארץ יש כיום כ-3,500 נשאים מאובחנים) חוסר מודעות זו מובילה לסיכון בריאותם ובריאות הסובבים אותם; מצב שיכול היה להימנע באמצעות ייעוץ, שינוי התנהגותי וטיפול תרופתי אנטי-רטרו-ויראלי.

מספר המקרים החדשים של תסמונת הכשל החיסוני הנרכש (AIDS) בארה”ב התייצבה בשנים האחרונות על ערך של 40,000 אנשים בשנה. אולם, מספר נשאי HIV-1 ומחלות מין אחרות עלה בקרב אוכלוסיות הנמצאות בסיכון כגון הומוסקסואליים. ייצוגה של האוכלוסייה השחורה, האוכלוסייה ההיספנית ובנות המין הנשי גבוה באופן לא  פרופורציונלי בקרב נשאי HIV, חולי איידס או שתי הקבוצות יחדיו.

עידן הטיפול האנטי-רטרו-ויראלי, שהחל בשנת 1996, הביא לירידה בשיעורי התחלואה והתמותה עקב נשאות ל- HIV-1 בעולם המערבי והוביל להתייחסות למחלה כאל מחלה כרונית עם תוחלת חיים שנמדדת בעשורים שלמים.

איך עלינו לפעול? מבדקי סקר ל- HIV

בעת הערכתו של מטופל על הרופא תמיד לשקול זיהום ב- HIV. חיפוש אחר זיהום ב- HIV הינו רלוונטי לא רק לחולים עם זיהומים אופורטוניסטיים או מחלות ממאירות הקשורות ל- HIV אלא גם בקרב חולים עם דלקת ריאות פנאומוקוקלית;

חולים עם מחלות מין כגון עגבת (סיפליס), זיבה (גונוראה), כלמידיה טרכומטיס והרפס גניטלי; חולים הנמצאים בקבוצות סיכון כמו למשל חולים המקיימים מין בלתי מוגן או המשתמשים בסמים, וחולים עם עדות לחסר חיסוני קל (למשל הרפס זוסטר, קנדידה אוראלית או oral hairy leukoplakia).

לאחרונה ה- CDC מנסה לעודד בדיקת נוגדנים ל- HIV כחלק משגרת הבדיקות הרפואיות. זאת במטרה לברר באופן מדויק יותר את היקף הנשאות בארה”ב וכן להוביל לטיפול בנשאים ומניעת הידבקותם של הבאים איתם במגע מיני.

באשר לאוכלוסייה המבוגרת בארה”ב שם שיעורי הנשאות הם כ- 1% ומטה נמצא כי ישתלם באותה מידה לבצע בדיקות סקר באופן חד-פעמי או כל  3 עד 5 שנים.

מבדקים וייעוץ: הפיכת בדיקות הסקר ל- HIV ליותר זמינות דורשת הקצאת שירותי ייעוץ מתאימים לפני ואחרי הבדיקה וכמו כן את הסכמתו המלאה של החולה לביצוע הבדיקה.

אישור הערכות לזיהוי מהיר (תוך 20 דקות) של נוגדני HIV ע”י ה- FDA מוכיח את היעילות של הבדיקה לנשאות הנגיף. הרגישות והספציפיות של הבדיקה זהה לזו של הבדיקות הסטנדרטיות. אולם גם כאן, אשרור של התוצאה ע”י בדיקה נוספת כגון Western Blot עדיין נדרש.

הבדיקה המהירה יעילה במיוחד במצבים בהם יש לדעת קיום נשאות במהרה. למשל בעת ילוד אישה נשאית אשר לא קבלה טיפול טרום לידתי, במרפאות למחלות מין, בחדרי מיון ומרכזי חירום וכמובן בבתי חולים שם ידיעה לגבי מצב נשאותו של החולה עשויה להשפיע על אופן הטיפול בו.

לחולים שנמצאו חיוביים לנשאות יש לספק ייעוץ מתאים תוך התמקדות בנושאים כגון הסטגימה החברתית המתלווה למחלה וחששו של החולה להסגיר את דבר מחלתו.

כמו כן יש להדגיש את הצורך ליידע פרטנרים קודמים או נוכחיים לגבי יכולתם להידבק; הצורך לבדוק ילדים שייתכן ונוצרו לאחר נשאות חיובית ל- HIV;

יש להדגיש את הצורך בקיום יחסי מין מוגנים; יש להימנע משימוש בסמים כגון אמפטמינים הנוטים לבטל את האינהביציות ההתנהגותיות.

יש להדגיש את השימוש בקונדומים כאמצעי למנוע הדבקות ב- HIV-1 וכמו כן במחלות מין אחרות. יעילותו של השימוש בקונדום בהפחתת שיעור ההדבקות ב- HIV מוערכת כ- 87%.

לבסוף על הייעוץ להתייחס לעובדה כי למרות שנשאות ל- HIV הינה מחלה לכל החיים ניתן להתמודד עימה בהצלחה בקרב אנשים רבים; יש לעודד את החולה לחשוף את עובדה היותו נשא/חולה ולהקיף עצמו בסביבה תומכת של חברים ומשפחה.

הערכת החולה: בחולה שאובחן לאחרונה כנשא HIV יש לקחת אנמנזה מלאה ולבצע בדיקה פיסיקלית מקיפה על מנת להעריך האם יש ביטוי קליני של הזיהום. בשל עובדת היות הטיפול בנגיף ארוך טווח במסגרת הערכת החולה יש להעריך גם מצבים שיכולים להשפיע על הטיפול עצמו שלאו דווקא קשורים לנגיף. למשל טיפול תרופתי קודם שעלול להשפיע על התרופות האנטי-רטרו-וראליות או גורמי סיכון לבביים שנוטים להחמיר תוך כדי טיפול תרופתי זה.

ראשית יש לערוך בדיקות רוטיניות כגון ספירת דם, כימיה, אנזימי לבלב, פרופיל שומנים.

כמו כן יש לערוך בדיקות סרולוגיות למחלות מין שונות כגון סיפליס, הפטיטיס B ו- C, יש לבצע בדיקת PAP, מבחן טוברקולין, טיטר נוגדנים ל- CMV וטוקסופלסמה אם יש.

יש גם לבצע בדיקות כגון ECG (א.ק.ג) וצילום חזה על מנת לקבוע Baseline של מצב החולה.

כמו כן הכרחי להעריך את ספירת תא ה- CD4 ורמות ה- RNA של הנגיף (הידוע גם כעומס נגיפי, viral load). זאת לשם הערכת פרוגנוזה וכן זמן התחלת טיפול אנטי-רטרו-ויראלי.

יש לשקול מבדקי רגישות לתרופות ה אנטי-רטרו-ויראליות בשל הסיכון להידבקות בנגיף עמיד לטיפול תרופתי; בעיקר אם מדובר בחולים שנדבקו בשלוש השנים האחרונות.

ברגע שאוששה האבחנה של נשאותHIV יש להפנות את החולה למומחה המתאים.

טיפול מניעתי לזיהומים אופורטוניסטיים

הופעה של זיהומים אופורטוניסטיים יכולה להתקיים בכל רמה של CD4 אולם רוב המקרים מתרחשים כאשר רמת ה- CD4 יורדת מתחת ל- 200 תאים פר מ”מ מרובע.

ערכי סף של 200, 100 ו- 50 תאי CD4 נקבעו כרמה בה קיים סיכון לזיהום ב- Pneumocystis jiroveci, Toxoplasma gondii ו- Mycobacterium avium complex בהתאמה. ערכים אלו של תאי CD4 היוו אינדיקציה להתחלת טיפול מניעתי שהוכיח כמוריד בין 50 ל- 80% את שיעור הזיהומים האופורטוניסטיים.

התחלה של טיפול אנט-רטרו-ויראלי

הקונצנזוס וה- guidelines הם להתחיל טיפול אנטי-רטרו-ויראלי לנשאי HIV עם סימפטומים או סימני מחלה. למרות שאין מספיק מידע מ- randomized trials באשר למתי יש להתחיל טיפול בנשא אסימפטומטי כמעט מוסכם על הכל כי דחיית הטיפול עד לערכי CD4 מתחת ל- 200 תאים פירושה התקדמות מהירה יותר של המחלה ושיעורי תמותה גבוהים יותר.

כלומר, יש להתחיל את ה טיפול אנטי-רטרו-ויראלי בערכי CD4 מעל 200 תאים למ”מ מעוקב.

בחולים שבזמן אבחנתם רמת תאי CD4 הינה מתחת ל- 200 תאים יש להתחיל בטיפול מיד לאחר ההערכה הראשונית ולאחר התאמת הטיפול התרופתי.

בחולים עם רמת CD4 מעל 350 ניתן להימנע מטיפול תרופתי תוך כדי השגחה בהתבסס על עבודות שהדגימו תוצאות דומות עם ובלי טיפול בערכים אלו של CD4. יוצאי דופן אלו הם החולים עם עומס נגיפי של מעל 100,000 עותקי RNA נגיפי פר מ”מ מאחר וברמות אלו ישנה נטייה להתקדמות מהירה למחלת ה- AIDS ללא תלות ברמת ה- CD4.

בחולים הנמצאים תחת השגחה ללא טיפול אנטי-רטרו-ויראלי, במקרה ומאובחנת ירידה תלולה בערכי CD4 (מעל ל- 100 תאים למ”מ מרובע בשנה) גם רצוי לשקול אז התחלת טיפול.

בחולים עם רמת CD4 בין 200 ל- 350 תאים ההחלטה לגבי התחלת טיפול אנטי-רטרו-ויראלי תלויה בחולה. אם מדובר בחולה עם מוכנות ורמת היענות גבוהה התחלת הטיפול תאפשר וויסות  והימנעות מנפילה חדה בערכי CD4 מתחת ל- 200 תאים למ”מ מעוקב. פירושו של דבר גם הימנעות לזמן ממושך יותר ממחלה סימפטומטית שבד”כ מתחילה מתחת לסף זה.

טיפול

שילוב של תרופות אנטי-רטרו-ויראלי אמור להוריד את העומס הנגיפי למתחת ל- 50 עותקי RNA נגיפי. ערך זה מקביל לדיכוי פעילות הוירוס, מניעת היווצרות עמידות בפני הטיפול התרופתי ותועלת חיסונית.

שינויים גנוטיפיים בוירוס מתרחשים עם הזמן עקב טעויות ב- reverse transcription של הוירוס, תרופות סלקטיביות או פעילות של מערכת החיסון של המאכסן. שינויים אלו יכולים להתרחש גם כאשר יש דיכוי של הוירוס ופחות מ- 50 עותקים של RBA נגיפי. אולם, כאשר שינוי כזה מתרחש הוא לרוב קשור לקידוד מעטפת הוירוס ולא לגנים הקשורים ל- reverse transcriptase או ל- proteases שאלו הם למעשה אתרי פעולות התרופות האנטי-ויראליות.

כיום ישנן 21 תרופות אנטי-רטרו-ויראליות. הן מייצגות 5 קבוצות של תרופות ו- 5 קומבינציות שונות של טיפול המאושרות כיום בארה”ב.

מחקרים שונים הדגימו כי קומבינציה טיפולית של שלוש תרופות שכללו NNRTI (Non-Nucleoside Reverse transcripate Inhibitor) ו- Protease Inhibitors בחולים שלא קבלו טיפול מעולם מובילה לדיכוי של העומס הנגיפי של מתחת ל- 50 עותקים במעל 60% מהחולים.
כמו כן קומבינציה זו מעלה את רמת ה- CD4 ב- 175-200 תאים פר מ”מ מעוקב לאחר 48 שבועות של טיפול.

כאשר התגובה לטיפול הינה תת-אופטימלית הדבר הראשון שיש לשקול הינו חוסר התאמה של הטיפול התרופתי.

הפרוטוקול הקיים היום מערב NNRTI אחד שכולל Nevirapine או Efavirenz בשילוב עם שני NRTI (Nucleoside או Nucleotide Reverse transcripate Inhibitor ).

מבין ה- NNRTI ישנה עדיפות ל- Efaviranz בשל רעילות נמוכה יחסית ובשל מתן חד פעמי ביום; אולם לתרופה זו פוטנציאל טרטוגני גבוה.

ה- Nevirapine נוטה יותר לגרום להפטוטוקסיסיות ולפריחה חמורה בהשוואה ל- Efavirenz.

קבוצה נוספת של תרופות הינה ה- Protease Inhibitors שיכולה להוביל לתופעות לוואי מטבוליות כולל תסמונת מטבולית (היפרליפידמיה, השמנה מרכזית ותנגודת לאינסולין), Lipodystrophy ,רעילות מיטכונדריאלית וסיכון קרדיווסקולרי ועל כן דוחים את השימוש בתרופות מסוג זה עד לרגע בו אין ברירה.

ברגע שמתחילים בטיפול באנטי-רטרו-ויראלי דרשו פיקוח צמוד אחרי החולה כדי לוודא יעילות מקסימלית של התרופות, תופעות לוואי מינימליות ומעקב אחרי תופעות לוואי לטווח הארוך כגון הפטוטוקסיסיות ותגובות אלרגיות. כמו כן, כמובן יש לנטר את התגובה הוירולוגית והחיסונית לטיפול.

תחומים אפורים בטיפול: ישנן עוד מספר שאלות בנוגע לטיפול אנטי-רטרו-ויראלית באדם שאובחן כנשא HIV.

האם ניתן לשכלל את פוטנטיות התרופות או שמא תמיד יישאר מאגר מסוים של וירוס מתחת לרמה שניתן לאתרו שלא ניתן למגר אותו?

מהי תרומתן של בדיקות מעבדה חדישות הבודקות את רמות התרופות ואת יכולת השכפול של הוירוס במהלך הטיפול התרופתי?

איך לטפל או למנוע את תופעות הלוואי המטבוליות התנגודת לאינסולין, lipodystrophy, היפרליפידמיה, חמצת לקטית ואוסטאופניה?

איך יש לנהל חולה שהוא נשא HIV אך גם חולה ב- Hepatitic C, B או שניהם? 

מהו מקומם של תרופות חדשות כגון חסמי רצפטורים כימוקינים ו- Integrase inhibitors במערך הטיפולי?

מסקנות והמלצות

בחולים עם HIV שאובחנו לאחרונה הדגש הוא מעקב קפדני אחר התקדמותה של המחלה, צמצום הסיכון להדבקה שניונית, וידוא מערכת תמיכה מתאימה לחולה ובניית מערכת אמון בין החולה ובין הרופא המטפל.

בנשא HIV אסימפטומטי ללא מחלות אחרות, כמו האישה שתוארה בתחילת המאמר, יש להדגיש את האפשרות להשגת חיים ארוכים ומלאים ואף להסביר את אופציות הכניסה להריון העומדות בפניה.

לאישה המתוארת בהתחלה רמת CD4 של 325 תאים ועומס נגיפי של 60,000 עותקי RNA. על כן יש להמליץ לה על חיסונים שגרתיים אך עדיין אין צורך בטיפול מניעתי לזיהומים אופורטוניסטיים כגון טוקסופלמה, CP או MAC (Mycobacterium Avium Complex).

יש לבדוק את גנטיקת הנגיף כדי לוודא שאינה נשאית של נגיף עמיד לטיפול תרופתי.

לאור ספירת ה- CD4 שלה היא יכולה להחליט האם ברצונה להתחיל טיפול אנטי-רטרו-ויראלי כעת.  אם החולה והרופא המטפל מוכנים להתחייב לטיפול ולכרוך בכך מומלץ בשלב זה כן להתחיל בטיפול אנטי-רטרו-ויראלי. אם קיים ספק יש לעקוב אחר רמות ה- CD4 והעומס הנגיפים למשך 3 עד 6 חודשם ולהחליט על מועד התחלת הטיפול אנטי-רטרו-ויראלי בהתאם לתוצאות הבדיקות.

מומלץ להתחיל בטיפול הכולל Efaviranz (מקבוצת ה- NNRTI) בשילוב עם Tenofovir ו- emtricitabine (מקבוצת ה- NRTI). זהו שילוב יעיל שמשמעו טיפול פעם אחת ביום של 2 גלולות.

בשל האפקט הטרטוגני של Efaviranz על אישה זו ליטול גלולות למניעת הריון.

כמובן שיש לעקוב אחר החולה, אחר תופעות הלוואי של הטיפול התרופתי ואחר רמות ה- CD4 והעומס הנגיפי על מנת למקסם את תוצאות הטיפול.

Management of Newly Diagnosed HIV Infection, NEJM, Volume 353:1702-1710