שרגא שני המחלקה לביוכימיה ופרמקולוגיה, הפקולטה מדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב, באר שבע.( shany@bgu.ac.il).

חולי קורונה בשלב השני של מחלתם מצויים במצב קשה  וסובלים בין היתר מסערה דלקתית בלתי מבוקרת הנגרמת על ידי ייצור והפרשת עודף ציטוקינים על ידי מערכת החיסון. ציטוקינים אלו כוללים (TNF-a) Tumour Necrosis Factor alpha ואינטרלויקינים למיניהם, כולל .IL6זאת גם הסבה לניסיונות בטפול תרופתי באמצעות סטירואידים, שהוא בעייתי מבחינות רבות, או באמצעות נוגדני ,IL-6 ( אקטמרה ( על מנת למתן תופעה זו.

במחקרים שבצענו in vitro, הראנו שהמיטבוליט הפעיל של ויטמין (1,25-Dihydroxyvitamin D) D גורם ל-  Down regulation של הציטוקין TNF-a במקרופג’ים הומניים (1). ציטוקין זה הינו הראשון בקסקדה של ציטוקינים כמו אינטרלויקינים, ועיכוב ביצירתו’ גורם גם לעיכובם. יתר על כן, בעבודה נוספת הראינו את מנגנון העיכוב הנגרם על ידי המיטבוליט הפעיל של ויטמין D (2). שפעול שיעתוק הגן הספציפי ל- TNF-aויצירת ה- mRNA הספציפי מתבצע על ידי פקטור השיעתוק .NFaB במצב תנוחה פקטור שיעתוק זה נמצא בציטופלזמה של המונוציט או המקרופג, ומועבר לגרעין התא רק לאחר גירוי של גורם זר. מעבר ה- NFaB לגרעין התא מעוכב במצב תנוחה עקב קשירתו לחלבוני עיכוב (IaBa) בציטופלזמה. המיטבוליט הפעיל של ויטמין D מעלה את רמת מעכבים אלו ומונע על ידי כך את העברת פקטור השיעתוק לגרעין ומונע סינטיזה מוגברת של TNF-a, ומונע על ידי כך את הסערה הדלקתית.  מימצאים אלו נמצאו גם לגבי אנלוגים סינטטיים של המיטבוליט הפעיל של ויטמין ‘,D ונתמכים גם על ידי הספרות.

אמנם אין עדיין ניסויים קליניים ישירים לגבי השפעת המיטבוליט הפעיל של ויטמין D על ריסון ייצור הציטוקינים, אך ישנו מספר ניכר של מאמרים המצביעים בברור על ההשפעה החיובית של ויטמין D בטפול בדלקות מערכת הנשימה שזה הסימפטום המרכזי במחלת הקורונה. תופעה זו מסוכמת למעשה במחקר מטה אנליזה מקיפה שנערכה על 25 עבודות עם מערכות ביקורת, הכוללות כ- 11,000 חולים ופורסם ב- BMJ על ידי Martineau et al (3). תוצאות מחקר זה מצביעות בברור על האפקט החיובי של טיפול בויטמין D לגבי דלקות דרכי הנשימה. חוקרים אלו מדגישים שהטפול באמצעות ויטמין D בטוח, והם מדגישים שישנו יתרון לשמירה נאותה של רמת ויטמין D בסרום לקבלת האפקט המניעתי כנגד דלקות מערכת הנשימה. לדעתי יש בתוצאות ה- in vitro שהצגנו משום מתן בסיס ביולוגי פיזיולוגי למימצאים הקליניים לעי’ל, ויש בכך פתיחת צוהר לאפשרות טיפולית בויטמין ‘D או במיטבוליטים  ואנלוגים שלו, במצב האקוטי הנוכחי של מחלת הקורונה.

אין ספק שבמצב הנוכחי ישנה ירידה ברמת הויטמין D באוכלוסיה. הסגר בבתים והגבלות התנועה מחוץ לבית מפחיתות במידה ניכרת את החשיפה לשמש ולכן יורד גם הייצור האנדוגני של ויטמין D. המצב בודאי חמור יותר באוכלוסיית הקשישים בדיור המוגן לסוגיו,  שלגביהם הסגר יותר חמור, החשיפה לשמש קטנה יותר, ובכלל בגילים אלו כושר הייצור העצמי של ויטמין D נמוך יותר מאשר בגיל צעיר. מניסיוני, אני יודע שלמרות שאנו חיים בארץ שטופת שמש, אחוז ניכר מהאוכלוסייה מצוי במצב של חסר בויטמין . D ניתן, רצוי, וצריך לתקן מצב זה, באמצעות נטילת תוספי ויטמין D.

מסקנה זו חשובה במיוחד בתקופה זו של תפוצת מחלת הקורונה, ועולה בקנה אחד עם ההמלצות האחרונות של משרד הבריאות. הדבר בא לידי ביטוי גם בסקירה הקצרה של דר Umhau   מ- NIH שפורסמה בחודש שעבר (4). בסקירה זו מצביע דר’ Umhau שבאופן כללי החסר בקרינת השמש ליצירת ויטמין D בחדשי החורף, מוביל למגיפה בדלקות במערכת הנשימה. חוקר זה טוען ששמנים, קשישים, ואנשים בעלי עור כהה, זקוקים לתוספות ניכרות של ויטמין D להגנה בפני דלקות וירליות של דרכי הנשימה. לאור זאת, מסכם דר’ Umhau שתיקון רמות ןיטמין D באנשים עם חסר בויטמין D עשוי להקטין ההידבקות בקורונה באנשים אלו. אנו יודעים שמידת החומרה של מחלת הקורונה שונה באנשים שונים. ישנם חולים העוברים את המחלה בצורה קלה יחסית וישנם העוברים אותה בצורה קשה ביותר, אם עוברים בכלל. לא אתפלא אם יימצא שאותם חולי קורונה המצויים במצב קשה מצויים גם במצב של חסר בויטמין D. יתר על כן, רוב חולי הקורונה ורוב התמותה הינם באוכלוסיית הקשישים. ידוע בספרות המדעית ובפרקטיקה, שאוכלוסיה זו גם סובלת מחוסר בויטמין D . ודאי שאין זו הסבה היחידה, אך כנראה שלנוכח העובדות המוצגות לעי’ל יש בחסר בויטמין D משום תרומה למצב קשה זה.

בראש וראשונה אני מציע לפעול לתיקון ושמירת הרמות התקינות של ויטמין D באוכלוסיה הכללית, עם דגש מיוחד על אוכלוסיית הקשישים, כאמצעי למניעת הידבקות בקורונה. יש לזכור שלויטמין D משמעויות ידועות בשמירת מאזן הסידן בגוף, במניעת מחלות עצם כרככת ואוסטיאופורוזיס וגם יתרונות נוספים, כך שרצוי לשמור על רמה תקינה שלו בכל מקרה. בנוסף, אני מציע לנסות לטפל בחולי קורונה אקוטיים באנלוג הסינטטי 1 אלפא-הידרוכסי-ויטמין– D שמשתמשים בו באופן רוטיני בחולים אורמיים, על מנת לשמור על ה . Ca-homeostasis ניתן כמובן להשתמש גם באנלוגים פעילים אחרים של ויטמין D. אני מציע חומר זה, היות והוא תרופה מאושרת, אמנם להתוויה אחרת, והידע לגביו רב. יש כמובן לקבוע מינונים נאותים ולנטר את רמות הסידן בסרום, על מנת להימנע מהיפרקלצמיה.

.אני מצהיר בזאת, שפרט לעניין המחקרי, אין לי אינטרס אישי במסגרת סקירה זו בתרופה זו או אחרת.

References

1.       M. Cohen-Lahav, A. Douvdevani, C. Chaimovitz and S. Shany,. “Regulation of TNF by 1,25-Dihydroxyvitamin D3 in Human Macrophages from CAPD Patients”. Kidney Intl. 2001, 59 (1) 69-75.

2.       . M. Cohen-Lahav, S. Shany, C. Chaimovitz, D. Tubbin and A. Douvdevani. “Vitamin D decreased NFaB activity by increasing IaB levels”. J.of  Nephrology, Dialysis and Transplantation, 2006, 21 (4) 889-897.

3.       A.R.Martineau et al Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections. Systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ. 2017; 356; 6583. doi: 10.1136/bmj. I6583.

4.       J.C. Umahau. Casting Sunlight on an Epidemic Is vitamin D a critical host factor to prevent COVID-19? Medpage Today, March 25.2020. 1.