רקע ומטרת המחקר
אלח דם מוקדם (Early-onset sepsis) הוא סיבוך חמור בקרב פגים, שלעיתים כרוך בתמותה. שתי הגישות הנפוצות לטיפול אנטיביוטי אמפירי מייד לאחר הלידה הן שילוב של אמפיצילין עם אמינוגליקוזיד (כגון גנטמיצין או אמיקצין) או אמפיצילין עם צפוטקסים (צפלוספורין מדור שלישי). בעוד לאמינוגליקוזידים יש סיכון ידוע לאוטוטוקסיות (פגיעה בשמיעה), לשימוש בצפוטקסים יש סיכון להתפתחות עמידות אנטימיקרוביאלית בשל טווח הפעילות הרחב שלו.

מטרת המחקר הייתה להשוות את התוצאים הקליניים (תמותה ותחלואה) בתוך בית החולים בין שני משטרי הטיפול הללו.

שיטות המחקר
מחקר רטרוספקטיבי רחב־היקף שהתבסס על מאגר נתונים לאומי ביפן וכלל 45,362 פגים שנולדו לפני שבוע 35 להיריון ואושפזו ביחידות לטיפול נמרץ יילודים (NICU) בין השנים 2010 ל־2022. הפגים חולקו לשתי קבוצות בהתאם לטיפול שקיבלו ביומיים הראשונים לחייהם:

• קבוצת אמפיצילין + אמינוגליקוזיד (Amp+AG) כללה 33,204 פגים
• קבוצת אמפיצילין + צפוטקסים (Amp+CTX) כללה 12,158 פגים.
  כדי להפחית הטיות בין הקבוצות, בוצע ניתוח סטטיסטי מתקדם של התאמת ציוני נטייה (Propensity score matching) ביחס של 2:1, אשר איזן את מאפייני הרקע של המטופלים.

תוצאות והשוואה קלינית בין שתי השיטות (לאחר התאמה סטטיסטית)
תמותה באשפוז (In-hospital mortality): למרות מחקרים קודמים שהציעו הבדלים, מחקר זה מצא כי אין הבדל מובהק סטטיסטית בשיעורי התמותה בין שתי הקבוצות (2.6% בקבוצת ה-Amp+AG לעומת 2.5% בקבוצת ה -Amp+CTX,‏ p=0.55)

• תחלואה נשימתית ועינית (BPD ו־ROP) בקבוצת ה־Amp+AG נצפתה היארעות נמוכה משמעותית של דיספלזיה ברונכופולמונרית 21% (BPD) לעומת 23% בקבוצת הצפוטקסים, (p<0.001) וכן היארעות נמוכה יותר של רטינופתיה של פגות (ROP) 6.8% לעומת 8.2%(p<0.001). החוקרים משערים כי צפלוספורינים מדור שלישי עלולים לגרום לשינויים במיקרוביום של המעי, המעודדים תגובה דלקתית מערכתית התורמת להתפתחות BPD ו־ROP
• פגיעה בשמיעה (Hearing impairment): בניגוד לחשש המוכר מאוטוטוקסיות של אמינוגליקוזידים, התחלואה הכללית בלקות שמיעה הייתה זהה למעשה0.63% לעומת 0.60%, (p=0.71). באופן מפתיע, בקרב תת־הקבוצה של פגים שנולדו לפני שבוע 28, שיעור לקות השמיעה היה נמוך יותר באופן מובהק בקרב מטופלי Amp+AG 0.53% לעומת 0.98% (p=0.018)
• משאבים ומשך האשפוז: השימוש ב־Amp+AG נקשר למשך אשפוז קצר יותר (חציון של 49 מול 53 ימים), למספר ימי הנשמה (Intubation) נמוך יותר (12 מול 16 ימים), ולעלויות אשפוז נמוכות משמעותית
• תלות בטכנולוגיה רפואית בבית: עם זאת, פגים שטופלו ב-Amp+AG נטו יותר להשתחרר עם צורך בטכנולוגיה מסייעת (כגון תמיכה נשימתית או חמצן ביתי) בהשוואה לקבוצת הצפוטקסים
• סיבוכים אחרים: לא נמצא הבדל משמעותי בהיארעות של דלקת מעי נמקית (NEC) או של דימום תוך־חדרי (IVH) בין שתי השיטות

מסקנות והשלכות קליניות: לטיפול אמפירי מוקדם באמפיצילין + אמינוגליקוזידים או באמפיצילין + צפוטקסים יש השפעה זהה על הישרדות ועל שיעורי תמותה של פגים. עם זאת, פרופיל התחלואה שונה: צפוטקסים נקשר לעלייה בסיכון ל־BPD ול־ROP, למשך הנשמה ארוך יותר ולעלויות מוגברות, בעוד אמינוגליקוזידים נקשרו לעלייה בצורך בטכנולוגיה מסייעת בבית.

ההמלצה הרפואית: בחירת הטיפול האנטיביוטי האמפירי צריכה להתבסס על דפוסי עמידות מקומיים של חיידקים ועל התחשבות בתחלואה הספציפית שקשורה לכל משטר טיפולי. יש להשתמש בצפוטקסים בזהירות רבה עקב סיבוכיו האפשריים, ולהקפיד על הצרת הטווח האנטיביוטי (De-escalation) או על הפסקת הטיפול ברגע שמתקבלות תרביות דם שליליות ודלקת חיידקית נשללת.

Outcomes of early-phase ampicillin plus aminoglycosides versus ampicillin plus cefotaxime for preterm infants. Hiroki et al.

למאמר

הערות העורך

מחקר זה מוצא תוצאות מפתיעות במעט, כי טיפול אנטיביוטי אמפירי באמפיצילין ובאמינוגליקוזידים נוטה לפתח פחות תופעות לואי לעומת טיפול אנטיביוטי אמפירי באמפיצילין וצפוטקסים. מפתיעה בעיקר העובדה כי בעקבות הטיפול באמינוגליקוזידים יש פחות פגיעה בשמיעה לעומת טיפול בצפוטקסים בפגים קטנים מגיל 28 שבועות. לפיכך, אין טעם לבחור בשיטה הנהוגה בכמה פגיות (של החלפת טיפול אנטיביוטי אמפירי לצפוטקסים במקום אמינוגליקוזידים) כאשר יש חשש לפגיעה בשמיעה (אולי להפך), ובמקום זאת יש להשתמש בטיפול האנטיביוטי המתאים לפי סוגי החיידקים ורגישותם.