תסמונת מטבולית (או Metabolic Syndrome) כוללת צבר של גורמי סיכון להתפתחות סוכרת מסוג 2 ומחלות לב וכלי דם, כמו גם כבד שומני ומספר מחלות ממאירות. הן הקריטריונים להגדרת התסמונת והן השם שניתן לתסמונת (Syndrome X, The Insulin Resistance Syndrome, The Deadly Quartet, או The Obesity-Dyslipidemia Syndrome) עברו שינויים לאורך השנים.

ביטויים קליניים:  הסימנים והתסמינים הקליניים של תסמונת מטבולית כוללים השמנה בטנית, יתר לחץ דם, רמות סוכר גבוהות בדם, פרופיל שומנים אופייני המתבטא בריכוזי טריגליצרידים גבוהים ורמות HDL נמוכות. בנוסף, בחולים עם עמידות חמורה לאינסולין ייתכנו שינויים עוריים, דוגמת Acanthosis Nigricans, כתמים כהים המופיעים לרוב מאחורי הצוואר או באזור בית השחי; באלו עם הפרעה חמורה בפרופיל השומנים תתכן הופעה של קסנתומות וקסנתלזמות ¹.

אבחנה: כיום מקובל להגדיר את התסמונת המטבולית בנוכחות שלושה או יותר מהבאים ¹:

1. השמנה מרכזית: היקף מותניים מעל 102 ס”מ בגברים, או מעל 88 ס”מ בנשים.
2. רמות טריגליצרידים גבוהות: ריכוז של 150 מ”ג/ד”ל ומעלה (או טיפול תרופתי לאיזון טריגליצרידים).
3. HDL נמוך: מתחת ל-40 מ”ג/ד”ל בגברים או 50 מ”ג/ד”ל בנשים (או טיפול תרופתי להעלאת HDL).
4. יתר לחץ דם: לחץ דם של 130/85 מ”מ כספית ומעלה (או טיפול תרופתי לאיזון לחץ דם).
5. הפרעה במשק סוכר: סוכר בצום 100 מ”ג/ד”ל ומעלה (או טיפול תרופתי לאיזון רמות סוכר בדם).

השמנה מרכזית, דהיינו הצטברות שומן באזור הבטן, מהווה מרכיב מרכזי בתסמונת מטבולית וקשורה באופן הדוק עם עמידות לאינסולין, הסיכון להתפתחות סוכרת מסוג 2 ומחלות לב וכלי דם ². משקל הגוף מהווה מרכיב מרכזי בהתפתחות סוכרת מסוג 2 ואיזון רמות הסוכר בחולים אלו, כאשר כ-90% מהחולים עם סוכרת מסוג 2 סובלים מעודף-משקל או השמנת-יתר. אעפ”י כן, מעניין לציין כי השמנה אינה תנאי לאבחנה, כאשר נוכחות כל משלב של שלושה מבין חמישה מרכיבים אלו עונה על ההגדרה של התסמונת.

שכיחות: תסמונת מטבולית נפוצה מאוד ברחבי העולם, כאשר כרבע מהמבוגרים בארצות הברית ובאירופה סובלים מהתסמונת ³. השכיחות מצויה במגמת עליה גם במדינות מתפתחות וכן מדובר במגפה המתפתחת גם במדינות במזרח אסיה, כולל סין, יפן וקוריאה ⁴. מספר מחקרים הראו כי בחולים עם תסמונת מטבולית סיכון גבוה פי 3-5 להתפתחות סוכרת מסוג 2, כאשר הסיכון עולה עם הגיל, כתלות במצב הסוציואקונומי ובמספר המרכיבים של התסמונת המטבולית בחולה ^2,5. מהנתונים בספרות הרפואית עולה כי למעלה משני-שליש מהחולים עם סוכרת מסוג 2 סובלים מתסמונת מטבולית ^6,7.

טיפול: הטיפול במצבים של תסמונת מטבולית כולל שילוב של שינויי אורחות חיים, עם דגש על הרגלי תזונה ופעילות גופנית, בשילוב עם טיפול תרופתי לאיזון רמות השומנים בדם, לחץ דם ומשק הסוכר.

• תזונה – שינוי תזונתי מהווה מרכיב מרכזי בטיפול בתסמונת מטבולית. דיאטה ים תיכונית זכתה לפופולאריות רבה, כאשר מחקרים הראו כי לדפוס תזונה זה השפעה מגנה כנגד כל אחד ממרכיבי התסמונת המטבולית. התכונות נוגדות-חמצון ונוגדות-דלקת של שמן זית, דגים, פירות, ירקות וכו’ ככל הנראה עומד בבסיס ההשפעה המגנה הנ”ל. לציין, מספר מרכיבים תזונתיים הדגימו השפעה חיובית כנגד תסמונת מטבולית, כולל כורכום, שום, קינמון, ברוקולי, ג’ינג’ר, שמן דגים ועוד ⁸.
• פעילות גופנית – מעבר להשפעה הברורה על משקל הגוף, לפעילות גופנית ייתכן ערך מוסף בדמות הפחתה סלקטיבית יותר של שומן בטני. ההמלצה היא לפעילות גופנית בעצימות בינונית באופן סדיר. מחקרים הראו כי ירידה מתונה במשקל הגוף מלווה בשיפור ניכר בפרופיל המטבולי ⁹ .
• סטטינים – תרופות אלו משפרות את פרופיל השומנים בדם, לצד פעילות נוגדת-דלקת.
• תרופות לאיזון לחץ דם – לאיזון לחץ דם חשיבות רבה בהפחתת הסיכון למחלות לב וכלי דם, כאשר יש עדויות סותרות באשר להשפעה של מעכבי ACE או ARB לטיפול ביתר לחץ דם כנגד תנגודת לאינסולין בחולים עם סוכרת מסוג 2 ¹⁰ .
• תרופות לאיזון רמות הסוכר בדם – חלק מהטיפולים התרופתיים לאיזון רמות הסוכר בדם מלווים בעליה במשקל הגוף ועלולים להחמיר את מרכיבי התסמונת המטבולית. לאור זאת, האגודה האמריקאית לסוכרת ממליצה בקווים המנחים לטיפול תרופתי בחולי סוכרת לקחת בחשבון את מאפייני המטופל בבחירת הטיפול (גישה ממוקדת-מטופל), כולל היסטוריה של מחלת לב או כליות, ההשפעה של הטיפול על המשקל והסיכון להיפוגליקמיה. בחולים עם סוכרת מסוג 2 ומחלה קרדיווסקולארית טרשתית ידועה, או בסיכון גבוה למחלות לב וכלי דם (גם ללא מחלת לב), מחלת כליות, או אי-ספיקת לב, מומלץ טיפול באגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 או במעכבי SGLT-2 עם תועלת קרדיווסקולארית מוכחת. יתרה מזאת, ההנחיות קובעות כי אגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 עדיפים על אינסולין, במידת האפשר ¹¹.

מחקרים רבים הראו כי להורמוני אינקרטינים השפעה על המערכת הקרדיווסקולארית, כאשר ייתכן וההגנה הקרדיווסקולארית עם אגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 נובעת מפעילות ישירה על קולטנים בלב ובכלי הדם, עם פעילות כנגד תהליכי טרשת עורקים ונוגדת-דלקת, לצד שיפור תפקוד אנדותל ¹².

תכשירי אגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 זמינים כזריקה חד-יומית או חד-שבועית, כאשר כעת קיים גם תכשיר פומי ראשון מסוגו ממשפחה זו, ריבלסוס. במחקרי PIONEER הטיפול בריבלסוס הוכח כיעיל להשגת איזון גליקמי בחולים עם סוכרת מסוג 2, כאשר לפחות מחצית מהחולים שטופלו במינון של 14 מ”ג בכל אחד מהמחקרים השיגו את יעד המוגלובין מסוכרר מתחת ל-7%, כמומלץ עפ”י הנחיות האגודה האמריקאית לסוכרת. 30-41% מאלה שטופלו במינון של 14 מג’ השיגו ירידה של 5% לפחות ממשקל הגוף. כמו כן , הודגמה ירידה משמעותית יותר בהיקף המותניים בהשוואה ל- SGLT2i (empagliflozin 25 mg) , DPP-4i (sitagliptin 100 mg) ו- GLP-1RA בהזרקה (liraglutide 1.8 mg) ^{(13-19 )} .

מבין ההשפעות המיטיבות הנוספות שהודגמו עבור ריבלסוס ניתן לציין הפחתה מתונה ברמת לחץ דם סיסטולי (3-5 מ”מ כספית בממוצע) ^(13-19), והפחתה ברמות של טריגליצרידים בצום (19%) והן הפחתה של 24% בחשיפה לטריגליצרידים אחרי ארוחה עתירת שומן (24%) בהשוואה לפלצבו ⁽²¹⁾

לסיכום:

המשמעות העיקרית של האבחנה של תסמונת מטבולית נעוצה בזיהוי חולים הנדרשים לשינוי אגרסיבי של אורחות החיים, עם דגש על ירידה במשקל והגברת פעילות גופנית, לצד טיפול תרופתי. הפחתת גורמי הסיכון למחלות לב וכלי דם כוללת טיפול לאיזון יתר לחץ דם, משק סוכר ופרופיל שומנים בדם.

מקורות:

1. Nilsson PM, Tuomilehto J, Rydén L. The metabolic syndrome – What is it and how should it be managed? European Journal of Preventive Cardiology. 2019;26(2_suppl):33-46. doi:10.1177/2047487319886404

2. Regufe VMG, Pinto CMCB, Perez PMVHC. Metabolic syndrome in type 2 diabetic patients: a review of current evidence. Porto Biomedical Journal. 2020;5(6):e101. doi:10.1097/j.pbj.0000000000000101

3. Aguilar M, Bhuket T, Torres S. Prevalence of the Metabolic Syndrome in the United States, 2003-2012. JAMA. 2015;313(19):1973-1974. https://jamanetwork.com/

4. Grundy SM. Metabolic syndrome pandemic. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2008;28(4):629-636. doi:10.1161/ATVBAHA.107.151092

5. Ford ES, Li C, Sattar N. Metabolic syndrome and incident diabetes. Diabetes Care. 2008;31(9):1898-1904. doi:10.2337/dc08-0423

6. Li X, Cao C, Tang X, et al. Prevalence of Metabolic Syndrome and Its Determinants in Newly-Diagnosed Adult-Onset Diabetes in China: A Multi-Center, Cross-Sectional Survey. Frontiers in Endocrinology. 2019;10. doi:10.3389/fendo.2019.00661

7. Mollo A, Hernandez M, Marsal JR, et al. Latent autoimmune diabetes in adults is perched between type 1 and type 2: Evidence from adults in one region of spain. Diabetes/Metabolism Research and Reviews. 2013;29(6):446-451. doi:10.1002/dmrr.2411

8. Fahed G, Aoun L, Zerdan MB, et al. Metabolic Syndrome: Updates on Pathophysiology and Management in 2021. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(2). doi:10.3390/ijms23020786

9. Centers for Disease Control and Prevention. 2020 National Diabetes Statistics Report, Estimates of Diabetes and Its Burden in the United States.; 2020. Accessed April 9, 2022. https://www.cdc.gov/diabetes/pdfs/data/statistics/national-diabetes-statistics-report.pdf

10. Yao J, Fan S, Shi X, Gong X, Zhao J, Fan G (2021) Angiotensin-converting enzyme inhibitors versus angiotensin II receptor blockers on insulin sensitivity in hypertensive patients: A meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS ONE 16(7).

11. American Diabetes Association. STANDARDS OF MEDICAL CARE IN DIABETES – 2022. Diabetes Care. 2022;Suppl 1. www.copyright.com

12. Eliaschewitz FG, Canani LH. Advances in GLP-1 treatment: focus on oral semaglutide. Diabetology and Metabolic Syndrome. 2021;13(1). doi:10.1186/s13098-021-00713-9

13. Mosenzon O, Blicher TM, Rosenlund S, et al. Efficacy and safety of oral semaglutide in patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment (PIONEER 5): a placebo-controlled, randomised, phase 3a trial. The Lancet Diabetes and Endocrinology. 2019;7(7):515-527. doi:10.1016/S2213-8587(19)30192-5

14. Rosenstock J, Allison D, Birkenfeld AL, et al. Effect of Additional Oral Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults with Type 2 Diabetes Uncontrolled with Metformin Alone or with Sulfonylurea: The PIONEER 3 Randomized Clinical Trial. JAMA – Journal of the American Medical Association. 2019;321(15):1466-1480. doi:10.1001/jama.2019.2942

15. Pratley R, Amod A, Hoff ST, et al. Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomised, double-blind, phase 3a trial. The Lancet. 2019;394(10192):39-50. doi:10.1016/S0140-6736(19)31271-1

16. Aroda VR, Rosenstock J, Terauchi Y, et al. PIONEER 1: Randomized clinical trial of the efficacy and safety of oral semaglutide monotherapy in comparison with placebo in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2019;42(9):1724-1732. doi:10.2337/dc19-0749

17. Zinman B, Aroda VR, Buse JB, et al. Efficacy, safety, and tolerability of oral semaglutide versus placebo added to insulin with or without metformin in patients with type 2 diabetes: The PioNEER 8 trial. Diabetes Care. 2019;42(12):2262-2271. doi:10.2337/dc19-0898

18. Pieber TR, Bode B, Mertens A, et al. Efficacy and safety of oral semaglutide with flexible dose adjustment versus sitagliptin in type 2 diabetes (PIONEER 7): a multicentre, open-label, randomised, phase 3a trial. The Lancet Diabetes and Endocrinology. 2019;7(7):528-539. doi:10.1016/S2213-8587(19)30194-9

19. Rodbard HW, Rosenstock J, Canani LH, et al. Oral semaglutide versus empagliflozin in patients with type 2 diabetes uncontrolled on metformin: The PIONEER 2 Diabetes Care. 2019;42(12):2272-2281. doi:10.2337/dc19-0883

20. Vekic J, Zeljkovic A, Al Rasadi K, Cesur M, Silva-Nunes J, Stoian AP, Rizzo M. A New Look at Novel Cardiovascular Risk Biomarkers: The Role of Atherogenic Lipoproteins and Innovative Antidiabetic Therapies. Metabolites. 2022 Jan 24;12(2)

21. Rybelsus PI MOH 2021