מאת ד”ר בן פודה שקד

ממטה אנליזה חדשה אשר פורסמה בגיליון מרץ של ירחון Journal of Clinical Oncology עולה כי הטיפול בחולי סרטן בתכשירים Sunitinib (סוטנט) ו-Sorafenib (נקסבר) עשוי להיות קשור בעלייה משמעותית בסיכון לאירועים תרומבואמבוליים עורקיים.

במטה-אנליזה, אשר כללה סך של 10,255 חולים עם מגוון סוגי סרטן, נמצא כי ההיארעות של אירועים תרומבואמבוליים עורקיים (Arterial Thromboembolic events, ATE’s) הקשורים בטיפול ב-Sunitinib ו-Sorafenib הייתה 1.4% (95% CI = 1.2%-1.6%) וכי הסיכון היחסי ל-ATE עמד על 3.03% (95% CI = 1.25%-7.37%; p = 0.015) בהשוואה לקבוצת ביקורת של חולים אשר הוקצו אקראית לקבל תרופת דמה.

החוקרים מסבירים כי ההיארעות הכוללת הינה נמוכה מאוד, פחות מ-5%, וכי הסיכון היחסי הינו גבוה יותר באופן משמעותי סטטיסטית, ומעיד על סיכון מוגבר פי 3 לפתח ATE בחולה המטופל ב-Sunitinib או Sorafenib בהשוואה לתרופת דמה. הם מוסיפים כי כך היה במחקרים קליניים, ומעלים את השאלה שמא יתכן וההיארעות האמיתית באוכלוסייה הכללית אף גבוהה יותר.

כפי שדיווחנו בעבר, אותה קבוצת חוקרים פרסמה מחקר קודם בחודש אוקטובר 2009, ובו מצאו כי הטיפול בחולי סרטן בתכשירים אלו הכפיל את הסיכון לדימום. בזמנו, הזכירו החוקרים כי הסיכון לדימומים עשוי להיות אף גבוה יותר בקרב חולי סרטן מבוגרים יותר ובאלו מהם המקבלים כימותרפיה, וטענו כי לקלינאים מודעות נמוכה בלבד לבעיית הדימומים הכרוכה בשימוש בתרופות אלו.

במחקר הנוכחי ביקשו החוקרים לנתח עשרה מחקרים בשלב II או III אשר פורסמו בין השנים 1966 ו-2009 שאותרו באמצעות חיפוש במאגר PubMed, וכן תקצירים שהוצגו בכנסי ה-American Society of Clinical Oncology וה-European Society of Medical Oncology שנערכו בין השנים 2004 ו-2009. החוקרים מציינים כי מבין המחקרים שנכללו בניתוח העל, שישה התמקדו בסרטן כליה (RCC), והאחרים בסרטן כבד (HCC), גידולים סטרומליים של מערכת העיכול, סרטן ריאות מסוג Non small cell וגידולים נוירואנדוקריניים.

סוג האירוע השכיח ביותר שדווח במחקרים שנבחנו היה איסכמיה לבבית או אוטם לבבי (כך בשבעה מחקרים), ואחריהם איסכמיה מוחית (שלושה מחקרים), כששניים מהמחקרים דיווחו על שניהם גם יחד. החוקרים מזכירים כי מינוני התרופות Sunitinib ו-Sorafenib ולוח זמני הטיפול היו אלו המאושרים על ידי ה-FDA האמריקאי וכללו Sunitinib פומי במינון 50 מ”ג פעם ביום בלוח זמנים של ארבעה שבועות טיפול ושבועיים הפוגה, לסירוגין, ו-Sorafenib פומי במינון 400 מ”ג פעמיים ביום.

ההיארעות של אירועים תרומבואמבוליים עורקיים בחולים המטופלים בתכשירים אלו הייתה דומה בין השניים- 1.3% (95% CI = 1.0%-1.6%) עבור Sunitinib ו-1.7% (95% CI = 1.1%-2.4%) עבור Sorafenib, הבדל שלא היה מובהק סטטיסטית (p = 0.35). בנוסף, לא נצפו הבדלים מובהקים בין סוגים שונים של ממאירויות או סוג המחקר הקליני שבוצע.

באשר לסיבות האפשריות להיארעות המוגברת של ATE, משערים החוקרים כי הדבר עשוי לנבוע מכך שהתרופות מפריעות לאיזון ההמוסטטי. הם מסבירים כי תכשירים אלו מעכבים את האנגיוגנזה של הגידול, פעולה שהביאה להתקדמות משמעותית בטיפול בסוגים רבים של סרטן. לדבריהם, מנגנון ה-Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) הינו חיוני לאנגיוגנזה של הגידול, אולם ממלא בנוסף תפקיד חשוב ברגולציה של תאים אנדותליאליים. אלו האחרונים הינם חשובים עבור ההומיאוסטאזיס הווסקולארי בשמירה על מידת הצמיגות התקינה של הדם ובמניעת הפרעות בדימום או בקרישה, הם מוסיפים. באם האיזון העדין מוטה לעבר קרישתיות יתר, הרי שאירועים תרומבואמבוליים עורקיים- כגון אוטם לבבי ושבץ מוחי- עלולים להתרחש. מאידך, אם האיזון מוטה לכיוון השני, עלול להופיע דמם.

החוקרים מוסיפים כי VEGF מגביר בנוסף את הייצור של Nitric Oxide (NO), שלו מגוון השפעות המגנות על כלי הדם, כגון פעילות נוגדת טסיות ועיכוב של הידבקות לויקוציטים. לפיכך, אם מעכבים את ה-VEGF האמצעות התרופות הללו, הרי שהדבר מפריע בצורה מובהקת סטטיסטית לאיזון ההומיאוסטטי ומטה אותו לעבר קרישתיות יתר או תת-קרישתיות, הם מסבירים. החוקרים סבורים כי המדובר בהשפעה של קבוצת התרופות (Class effect), וכי לא ניתן לטעון כי אחת התרופות הינה בעלת פחות השפעה מזולתה בהקשר זה.

מומחית בתחום אשר נתבקש להגיב לפרסום הדברים, ומתמחה בטיפול הלבבי בחולי סרטן, טוענת כי המחקר הנוכחי מוסיף להבנה של ההשפעות הווסקולאריות של התכשירים מסוג Small-molecule tyrosine kinase inhibitors. היא מוסיפה כי המחקר תומך בממצא של מחקרים קודמים שדיווחו על אירועים תרומבואמבוליים עורקיים לבביים כאוטם לבבי. לדבריה, מודעות רבה יותר ביחס לסיכון ל-ATE הכרוך בשימוש בתרופות נוגדות סרטן חשובות אלו עשויה לסייע לקלינאים ולמטופליהם לפעול למען זיהוי מוקדם וטיפול בכל אירוע תרומבואמבולי שמתרחש.

החוקרים מציינים כי יש לנקוט במידה של זהירות כשעושים שימוש בתכשירים Sunitinib ו-Sorafenib, וזאת במיוחד בחולים העלולים להיות פגיעים להשפעותיהם, ובהם חולים אשר עברו שבץ מוחי בעברם, קשישים, אלו הסובלים מיתר לחץ דם שאינו מאוזן, סוכרת וכדומה. הם מבהירים כי אין בכוונתם לטעון שיש להפסיק את השימוש בתרופות אלו בשום פנים, וכי התרופות הביאו לשינוי משמעותי בטיפול בסוגים רבים של סרטן. לדבריהם, המסר העיקרי הינו שחשוב להכיר בכך שאירועים תרומבואמבוליים עלולים להתרחש (בעקבות השימוש בתרופות). מסר נוסף הינו כי יש לנטר אחר המטופלים, ולא לרשום להם את התרופות ולעקוב אחריהם רק כעבור חודשיים, למשל.

J Clin Oncol 2010

לידיעה במדסקייפ