מאת ד”ר בן פודה שקד

ממחקר חדש אשר פורסם בגיליון מרץ של ירחון Journal of the American Medical Association (JAMA) עולה כי הפסקתם של מחקרים קליניים בטרם עת עלולה לגרום להערכת יתר של השפעות הטיפול.

לדברי החוקרים, על אף שמחקרים קליניים המבוצעים בהקצאה אקראית (Randomized Controlled Trials, RCTs) ככלל מספקים מידע מהימן ביחס להשפעות הטיפול, הרי שבעיות רבות עלולות להתעורר כשהחוקרים בוחרים להפסיקם בשלב מוקדם מכפי שתוכנן, וזאת במיוחד כשהחלטה זו מתקבלת בהתבסס על מה שנראה כהשפעה מועילה של הטיפול. לדבריהם, הטיה של תוצאות המחקר עלולה להיגרם בעקבות תנודות אקראיות ומשמעותיות של ההשפעה המוערכת של הטיפול, וזאת במיוחד בשלבי המחקר המוקדמים. כך, כשחוקרים מפסיקים מחקר בעקבות מה שנראה כהשפעה מועילה של הטיפול, הרי שתוצאותיו עלולות להטעות ביחס להערכת תועלת זו.

מטרת המחקר הנוכחי הייתה להשוות את השפעות הטיפול הנובעות ממחקרי RCT שהופסקו מוקדם מהמתוכנן לאלו הנובעות ממטה-אנליזה של מחקרי RCT שלא נקטעו ואשר בחנו את אותן השאלות. בנוסף, ביקשו החוקרים לבחון את הגורמים הקשורים בהערכת יתר של השפעה זו. על מנת לאתר מחקרי RCT שהופסקו מוקדם, סקרו החוקרים את MEDLINE, EMBASE, Current Content וכן מאגרים נוספים עד לתחילת שנת 2007, ובנוסף סקרו את MEDLINE, Cochrane Database of Systematic Reviews ואת ה-Database of Abstracts of Reviews of Effects עד לתחילת 2008, בחיפוש אחר סקירות סיסטמטיות מהן ניתן היה להפיק מידע ביחס למחקרי RCT נפרדים.

חוקרים בעלי מומחיות בתוכן רפואי אשר היו סמויים לתוצאות המחקרים נתבקשו להתאים באופן בלתי תלוי מחקרי RCT אשר דווח שהופסקו מוקדם בשל השפעה מועילה של הטיפול שנבדק למחקרי RCT שלא הופסקו מוקדם, ואשר נתוניהם הופקו מסקירות ספרות סיסטמטיות, בהתבסס על דמיונם לאלו הראשונים.

החוקרים השוו 91 מחקרים קליניים בהקצאה אקראית אשר הופסקו בטרם עת ואשר בחנו 63 שאלות קליניות שונות, עם 424 מחקרי RCT תואמים שלא הופסקו מוקדם מהמתוכנן. הם מדווחים כי עבור מחקרי ה-RCT שהופסקו מוקדם, עמד היחס המשולב של הסיכון היחסי (RR) על 0.71 (95% CI = 0.65-0.77). הבדל זה לא הושפע על ידי קיומו של כלל סטטיסטי להפסקת המחקר (Statistical stopping rule) או על ידי האיכות המתודולוגית של המחקרים מבחינת הסמיות וחשאיות ההקצאה האקראית, הם מוסיפים.

לדברי החוקרים, ממצאיהם מראים כי במרבית המקרים של הפסקה מוקדמת של מחקר קליני הדבר הביא להערכות שגויות ומטעות של השפעות הטיפולים שנבדקו. הערכות שגויות אלו עלולות בפני עצמן להוביל להחלטות מוטעות בנוגע למאזן הסיכונים והתועלת של טיפול זה או אחר, הם טוענים.

עבור מחקרי RCT בהם דווח סך של פחות מ-500 אירועים, מצאו החוקרים הבדלים ניכרים בגודל השפעת הטיפול בין כאלו שהופסקו מוקדם לכאלו שנמשכו עד לסיומם המתוכנן (יחס הסיכונים היחסיים <0.75). ההשפעות המשולבות של המחקרים שלא הופסקו מוקדם מהמתוכנן לא הראו תועלת משמעותית ב-39 (62%) מבין 63 השאלות הקליניות שנבחנו.

בנוסף, מציינים החוקרים כי מחקרי RCT שהופסקו בטרם עת היו קשורים עם גודל השפעה גדול יותר לעומת אלו שלא הופסקו. הבדל זה היה בלתי תלוי בקיומם של כללים סטטיסטיים להפסקת המחקר והיה משמעותי ביותר במחקרים קטנים. הם מוסיפים כי בממוצע, טיפולים ללא השפעה הראו ירידה בסיכון היחסי של כ-30% במחקרים שהופסקו מוקדם מהצפוי, בעוד שטיפולים שהראו ירידה אמיתית בסיכון היחסי של 20% הראו במקרים אלו ירידה (מופרזת) של למעלה מ-40%.

בין מגבלות המחקר הנוכחי מזכירים החוקרים את העובדה כי החיפוש בספרות לא איתר את כל מחקרי ה-RCT שהופסקו מוקדם מהמתוכנן, וכי לא עלה בידם להעריך את הטיית הפרסום (Publication bias) בסקירות הסיסטמטיות שנבדקו.

החוקרים מסכמים כי (הפסקה מוקדמת של מחקר קליני) עלולה להטעות את הקלינאים ואת החולים כשאלו מבקשים לשקול את יתרונותיו של טיפול מסוים, הסיכונים הכרוכים בו ועלותו, בעקבות הערכות יתר ניכרות של השפעת הטיפול. הם מציעים כי עבור חוקרים המבצעים מחקר, תוצאותיהם מעידות על כך שרצוי שכללים להפסקת המחקר ידרשו מספר גבוה של אירועים. עבור קלינאים, הם מציעים כי יש צורך להניח כי יתכנו הערכות יתר של השפעות הטיפול במחקרים המופסקים מוקדם מהמתוכנן.

JAMA. 2010;303:1180-1187

לידיעה במדסקייפ