· באי ספיקת לב וכן בהיפרטרופיה נוכל לראות שינויים מאפיינים, גם במבנה (פנוטיפ) אך גם בביטוי גנים שונים (גנוטיפ).

· שינויים אלו מערבים גם את תאי שריר הלב הקרדיומיוציטים, וגם את החומר החוץ תאי matrix.

· שינויים אלו גורמים להפרעה ביכולת ההתכווצות של הלב הפרעה סיסטולית, וכן להפרעה ביכולת ההרפיה של הלב תפקוד דיאסטולי.

· השינויים גורמים גם להפרעה בזרימת הדם בעורקים הכליליים coronary flow reserve, ובכך מפריעים באופן עקיף לתפקודי הלב, במיוחד במקרים בהם מראש זרימת הדם אינה תקינה, כמו בטרשת עורקים.

· התוצאה הפיזיולוגית של הגברת המאמץ בחדר השמאלי (wall stress) הינה היפרטרופיה (“התנפחות” תאים). תופעה זו עלולה לגרום ל”רעב אנרגטי” יחסי, במידה והעורקים הכליליים לא מסוגלים לעמוד בדרישת הרקמה.

· לסיכום הגורמים לאי ספיקת לב הינם מרובים, קשורים אחד לשני באופן מורכב, וכרוכים בשינויים המודינמיים, גנטיים, אנרגטיים, ונוירוהומורלים המובילים להתקדמות אי ספיקת הלב.

· לאור זאת יש בידינו אפשריות טיפוליות וגישות התערבותיות מגוונות.

גורמים פאתופיזיולוגים נוספים באי ספיקת לב

· למרות שהשינויים הנוירוהומורלים נטלו את מרכז תשומת הלב המחקרים בשני העשורים האחרונים, והשינויים במבנה החדר מאוחר יותר, הרי ישנם עוד מספר מנגנונים אפשריים המעורבים באי ספיקת הלב, היכולים להיות מוקדי התערבויות טיפוליות במחלה זו.

איסכמיה ואוטם שריר הלב

· לרוב החולים הלוקים באי ספיקת לב עם הפרעה בתפקוד סיסטולי, יש מחלת כלי דם כלילית. המושג של “שריר לב משותק” (Hibernating myocardium) התפתח במהלך העשור האחרון. זהו שריר לב חי, אשר זרימת הדם אליו כה מעטה, עד כי אינו מסוגל להתכווץ, והוא מתנהג כשריר נמקי, מת. החזרת זרימת הדם אל השריר מחזירה את יכולת ההתכווצות שלו, ואילו המשך האיסכמיה עם המשך “שיתוק” עלולה לגרום למוות של התאים.

· בחולי אי ספיקת לב עם טרשת עורקים כליליים ניתן לטפל ע”י שחזור זרימת הדם לאיזור החולה ר-ואסקולריזציה.

· קיים עדיין קושי בהגדרות המדויקות, ומה שחשוב יותר בזיהוי המדויק, של איזורי היברנציה.

· נכון להיום קיים מידע מועט לגבי שכיחות “שיתוק” זה בקרב חולי אי ספיקת לב, ובנוסף מספר מחקרים קטנים בלבד המתארים את השפעת הרווסקולריזציה על תפקוד הלב בחולים אלו. עדיין לא פורסמו מחקרים נרחבים מסודרים על נושא זה, אך ישנם מספר מחקרים הבודקים זאת בארה”ב ובאירופה.

· אירועים כליליים חריפים מגבירים את הסיכון למוות ואשפוז עם החמרת אי-ספיקת לב בחולים עם אי ספיקת לב ידועה. חוסמי בטא ומעכבי ACE משפיעים לטובה על חולים אלו במידה מסויימת פשוט ע”י הורדת השכיחות של אירועים איסכמיים.

· נוגדי טסיות לחולי CHF יכולים באופן תיאורטי לעזור באופן דומה, למרות שהנושא של מתן אספירין לחולים נתון עדיין בויכוח.

· סטטינים – אף על הנושא טרם נבדק באופן פרטני באי ספיקת לב, הרי ניתן לצפות כי הם יורידו את מספר האירועים הכליליים, לפחות באותם חולים עם מחלת עורקים.

אריטמיות עלייתיות

· מחקרים קליניים חדשים הביאו לתשומת לב את התפקיד החשוב פרפור הפרוזדורים בהתקדמות CHF ( על אף פי שפרפור הפרוזדורים לא היה המוקדם של מחקרים אלו.

· המחקרים CHF-STAT וכן DIAMOND-HF מצאו כי הופעת פרפור פרוזדורים היה קשור בעליה בסיכון לאשפוזים עקב החמרה באי ספיקת לב (הניסוח הזהיר מרמז על כך שאין אנו יודעים מה גרם למה…).

o יש לציין כי ישנם עדויות סותרות ממחקרים אחרים באשר להאם פרפור פרוזדורים גם מנבא עצמאי של מות.

· תוצאות שני המחקרים מציעים כי מתן טיפול פרמקולוגי לצורכי שמירה על קצב של סינוס יכול להקטין את הסיכון של אשפוז עקב אי ספיקת לב.

· אין ספק כי המנבאים של התפתחות פרפור פרוזדורים והמנגנונים של התפתחות זו ראויה ליותר תשומת לב.

· באופן דומה מן הראוי לחקור היטב את יעילות הטיפול ראשוני למניעת פרפור בחולי אי ספיקת לב.

· פרפור פרוזדורים עלול לגרום לתיפקוד לקוי של החדרים על ידי גרימת TACHYCARDIOMYOPATHY.

הפרעות בקצב-הלב חדריות

· הרבה מהחולים עם אי ספיקת לב שמתים באופן פתאומי סבלו כנראה מהפרעה חדרית קטלנית בקצב-הלב.

אף על פי שבעבר נסיון טיפולי תרופתי אנטי-אריטמי לחולים אלו נתנה לכל היותר, השפעה ניטרלית בתמותה באי ספיקת לב, ובמחקרים מסויימים אפילו הגבה של תמותה, הרי התקווה קיימת כי השתלת ICD לחולים מסויימים הלוקים באי ספיקת לב תשפר את תוחלת החיים של חולים אלו. תיאוריה זו נבחנת לפי שעה במספר מחקרים.

תפקוד לקוי של הכליות ואנמיה ואי ספיקת לב:

· תיפקוד לקוי של הכליות ואנמיה שכיחים באי ספיקת לב, יכולים להיות קשורים לאי ספיקת הלב, ומנבאים פרוגנוזה גרועה.

· ישנם דיווחים על כך שטיפולים המכוונים להפרעות אלו מסוגלים לשפר את מצב החולים.

דיכאון

· דיכאון (דפרסיה) עשוי להיות סמן עצמאי של פרוגנוזה באי ספיקת לב, כמו גם במחלות לב אחירות (מחלת לב איסכמית), ויכולים להוות בעתיד מטרה לטיפול מכוון.

חולי אי ספיקת לב עם מקטע פליטה נמוך של חדר שמאל (LV Ejection Fraction).

נוגדי המערכת הנוירוהומורלית

מעכבי מערכת הרנין-אנגיוטנסין

· ACE-inhibitors. שני מחקרים שהוו ציון דרך,CONSENSUS, SOLVD, הראו באופן משכנע כי ACE-inhibitors מקטינים תחלואה תחלואה ותמותה בכל דרגות אי ספיקת הלב.

· מחקר אחר, V-HeFT II, הראה כי ACE-inhibitor משכנע יותר מאשר מרחיבי כלי דם.

· מחקרים נוספים הדגימו כי ACE-inhibitors גם משפרים הישרדות ומקטינים את הסיכון לאירועים קרדיו-ווסקולאריים קשים בחולים עם תפקוד סיסטולי ירוד )SAVE, TRACE) או אי ספיקת לב לאחר אוטם (AIRE).

· SAVE, וכן גם הזרוע המניעתית של SOLVD הדגימו כי מעכבי ACE לחולי אי ספיקת לב א-סימפטומטיים מסוגלים למנוע או לעכב התפתחות הסימפטומים של אי ספיקת לב.

· מחקרים אלה גם הראו כי ACE-inhibitors מקטינים את הסיכון לאוטם, ובכך הודגשה ההשפעה המורכבת של תרופות אלו, והמנגנונים המרובים המניעים את התקדמות אי ספיקת הלב.

· ACE-inhibitors מקטינים גם את הסיכון להופעת פרפור פרוזדורים.

· השפעתם מונעת האוטם של ACE-inhibitors הודגמה לאחרונה במחקר ה HOPE, וההשפעה המגינה אל העורקים הודגמה גם במחקרים PEACE ו EUROPA.

· למרות שמעכבי ACE נחשבים (לפי שמם) כתרופות המשפיעות באופן ראשוני על מערכת רנין-אנגיוטנסין, הרי קיימות השערות שהם פועלים גם דרך מערכות נוספות.

חוסמי הרצפטור לאנגיוטנסין AT Blockers.

· הפיתוח של חוסמים ספציפיים לאנגיוטנסין II מסוג 1 מספקת למטפל אפשריות לטיפולים פרקמולוגים ממוקדים לעיכוב מערכת הרנין-אנגיוטנסין. תרופות אלו עובדות באופן ישיר על הרצפטור לאנגיוטנסין II.

· להלכה האנגיוטנסיןII שנוצר בגוף שלא דרך האנזים ACE, אמור להחסם ע”י תרופות אלו.

· מצד שני השפעת אנגיוטנסין II על פני קולטנים אחרים (ATRs) לא אמורים להיות מושפעים. בעצם באופן עקיף לאחר מתן תרופות מסוג זה תגובת הגוף היא יצירת יתר של אנגיוטנסין II, אשר ישפיעו ישירות על הקולטנים הללו, כך שהתוצאה היא הגברת פעילותם האחרת.

· רצפטורים נוספים לאנגיוטנסין (ATR) שזוהו בבני אדם, הנקראים סוג 2 ) AT2R) הם בעלי פעולות רצויות בפוטנציה, כגון, השראה של שחרור תחמוצת חנקנית (NO).

· מאידך,כיוון שהאנזים המהפך (ACE) בעצם הוא “אנזים מפרק קינין” (KININASE) הרי מעכבי האנזים המהפך ACE-inhibitors יכולים להיות בעלי השפעה יותר גדולה במטבוליזם BRADYKININ מאשר חוסמי הרצפטור לאנגיוטנסין.

· בכל מקרה וללא קשר לרעיונות הפרמקולוגיים התאורטיים של 2 סוגי טיפול אלו, המחקר ELITE-2 בדק חולים מזדקנים הלוקים באי ספיקת לב, והשווה בין חוסם הרצפטור ל AT1 הלוסרטן (Ocsaar) לעומת מעכב האנזים המהפך קפטופריל, ולא מצא יתרון בהפחתת תמותה במטופלי Losartan.

· ניתן למצוא הסברים מרובים לממצא זה. ARBS לא יותר טובים מACE-inhibitors, המנה של LOSARTAN היה נמוך מדי, BRADYKININ הוא תורם חשוב לפעולה של ACE-inhibitors, וכו’.

· במקום השוואה בין שתי השיטות, חוקרי Val-HeFT נקטו בגישה שונה, וניסו להעריך האם תוספת חוסם הרצפטור לאנגיונסין ה Valsartan לטיפול הרגיל, יוכל להועיל לחולי אי ספיקת לב.

· כפי שהיה צפוי, רוב ניכר של החולים כבר טופלו ב ACE-inhibitor.

· למעשה 93% טופלו בחוסמי ACE, 36% טופלו בחוסמי בטא, ו 86% היו מטופלים במשתנים.

· נמצא כי בחולים עם אי ספיקת לב סימפטומטית ותפקוד ירוד של חדר שמאל, התוספת של Valsartan לא הפחיתה את התמותה, אך כן הפחיתה את השילוב תמותה +אירועי תחלואה (בעיקר אשפוזים עקב אי ספיקת לב) ב 13%.

· למרות הסיכון לטעות בניתוחי תת קבוצות במחקרים מסוג זה הרי יש לשים לב לנקודות הבאות: מסתבר כי באותם חולים שלא היו מטופלים במעכבי האנזים המהפך, התועלת בValsartan הייתה משמעותית יותר. מצד שני, באותם שטופלו מראש במעכבי ACE וגם בחוסמי בטא, הרי תוספת הטיפול הייתה קשורה דווקא בהרעה במצבם.

· שוב, ניתוח התוצאות של תתי קבוצות חייב להתבצע בזהירות ; בכל מקרה, התיאוריה כי הגברת עיכוב מערכת רנין-אנגיוטנסין תביא לשיפור במצב החולים לא הוכחה עדיין. למרבה המזל, שטח זה עדיין נמצא תחת מחקר קליני פעיל, עם כמה מחקרים גדולים באופק.