המחקר CHARM

 (Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity)

הוא בעל שלושה מרכיבים:

· מרכיב אחד מכוון להשתמש ב ARB’s בלבד לחולים שלא מסוגלים לקבל מעכבי ACE. (בדומה לאותה קבוצה קטנה מקרב נחקרי ה ValHeFT אשר לא טופלו במעכבי ACE ).

· מרכיב אחר מכוון לתיאוריה של ה”תוספת”, כאשר 2548 חולים המטופלים ב ACE-inhibitor יטופלו גם בCANDESARTAN. יש לשים לב כי מעל 50% מחולים אלו נוטלים גם חוסמי בטא.

· הזרוע השלישית של המחקר מנסה להעריך את השימוש של חוסמי הרצפטור לאנגיוטנסין בקבוצה חשובה מתוך אוכלוסיית חולי אי ספיקת הלב, קרי אלו עם סימנים וסימפטומים של אי-ספיקת לב, אשפוז בעבר עקב אירוע קרדיוווסקולארי, ומדידת LVEF >40%.

· שני מחקרים חשובים בנושא חוסמי הרצפטורים לאנגיוטנסין בחולים לאחר אוטם יסייעו לבאר את הערך הקליני של עיכוב מערכתהרנין אנגיוטנסין.

· המחקר OPTIMAAL (Optimal Theraphy in Myocardial infarction wht Angiotensin II Antagonis Losartan) דומה למחקר ELITE-II (Evaluation of Losartan int the Elderly-II), בזה שהוא משווה לוסרטן לקפטופריל. הוא מכוון לבדוק חולים בסיכון גבוה לאחר אוטם חריף ולבדוק האם יש יתרון בחסימת מערכת רנין אנגיוטנסין באחת השיטות לעומת השניה.

· המחקר VALIANT ?(Valsartan in Myocardial Infarction Trial) הוא מחקר עוד יותר גדול, הבודק האם ואלסרטן עדיף או שקול למעכב הACE המוכח קפטופריל בחולים לאחר אוטם. בנוסף, המחקר מעוצב עם כוח סטטיסטי לענות לשאלה האם שילוב VALSARTAN וCAPTOPRIL עדיפים על פני CAPTOPRIL לבד בלהקטין תמותה באכלוסיה של חולה הזאת.

· למעשה המחקרים האלה סיימו את תקופת גיוס החולים, ואנו צפויים לתוצאות עוד במהלך 2002 ו,2003, ובכך יספקו מסגרת לבירור התועלת הקלינית של ARBS.

נוגדי אלדוסטרון.

· אלדוסטרון, הנוצר תחת ההשפעה של רמות אשלגן ורמות הורמונים אדרנוקורטיקוטרופיים, כמו גם אנגיוטנסין-2, מתחיל לעלות (תופעת “בריחה”) לאחר עיכוב כרוני של האנזים המהפך (ACE ). להורמון זה מספר השפעות מזיקות באי ספיקת לב (כגון, איבוד אשלגן ומגנזיום, תיפקוד לקוי של הבארורצפטורים, ולייפת [פיברוזיס] שריר הלב).

· במחקר אחד, התוספת של מנה נמוכה (בממוצע 26 מיליגרם) של ספירונולקטון (מעכב אלדוסטרון) לטיפול השגרתי באי ספיקת לב (משתנים, דיגוקסין) ובחלק קטן מהחולים גם חוסמי בטא, שיפרו סימפטומים, הפחיתו באשפוזים, והאריכו הישרדות בחולים עם אי ספיקת לב קשה.

· המקום של נוגדי אלדוסטרון בחולים פחות סימפטומטיים לא ידועים אבל צריכים להחקר.

· כרגע נבדק התפקיד של נוגד אלדוסטרון חדש (Eplenrenon) באי ספיקת לב לאחר אוטם במסגרת המחקר EPHESUS.

מעכבי מערכת העצבים הסימפתטית.

חוסמי בטא.

· ישנם עדויות משמעותיות אפילו יותר מאשר ACE-inhibitors כי חוסמי בטא מקטינים תחלואה ותמותה בחולי אי ספיקת לב, בכל הרמות.

· הממצאים הבלתי-צפויים US Carvedilol program אושרו במחקרים CIBIS-II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study-II) וכן MERIT-HF (Metoprolol CR/SL Randomized Intervention Trial in Heart Failur) אשר גיסו חולים בעיקר עם אי ספיקת לב בדרגת מוגבלות NYHA של II-III.

· המחקר COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival) הרחיב יתרונות אלו לחולים עם אי ספיקת לב קשה יותר, וממצאים אלו נתמכו בבדיקות שלאחר מעשה של המחקרים CIBIS-II, MERIT-HT.

· לציין כי מחקר גדול אחד BEST (Beta Blocker Evaluation of Survival Trial) הדגים רק נטיה לתועלת בהשרדות החולים. מחקר זה בדק Bucindolol והעלה את השאלה של שונות בין גזעים בנושא התגובה לתרופה זו.

· חולים מזדקנים, כשלעצמם, היו קבוצות קטנות בלבד מכלל החולים שנבדקו במחקרים האמורים. ולאור זאת המחקר, בעל השם הראוי SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors) יבדוק את התועלת במתן NEBIVOLOL ל2000 חולים בני 70 ומעלה, עם אי ספיקת לב ומקטע פליטה קטן מ 35% או אשפוז במהלך 12 החודשים האחרונים עקב אי ספיקת לב. ההשוואה של הטיפול היא בין פלצבו לNEBIVOLOL. מצופה כי כמחצית מהחולים יהיו בעלי תפקוד תקין של החדר השמאלי (כלומר אי ספיקה דיאסטולית).

· נקודת הסיום הראשונית היא מוות או אשפוז קרדיוווסקולארי.

· לסיכום, במסורת ימי מונדיאל אלו, בבית זה של חוסמי בטא יש לנו שתי תרופות שיעילותם הוכחה : Carvedilol, Metoporolol.

· למשחק הגמר נקבע מחקר COMET (Carvedilol or Metoprolol European Trial). המחקר ישווה בין שני חוסמי בטא. האחד נוגד Beta1 סלקטיבי (בררני), ללא השפעה על הרחבת כלי דם. השני נוגד לא בררני עם השפעה מרחיבת כלי דם.

· מעניין לציין כי השיפור המרשים במטופלי חוסמי בטא הושגו, בדרך כלל, בחולים שהיו כבר קיבלו ACE-inhibitors.

· באופן היסטורי, המחקרים של חוסמי בטא לאחר אוטם של בוצעו לפני השימוש של ACE-inhibitors, אף על פי שהמחקרCapricon בחן את תוספת CARVEDILOL לACE-inhibitor ברקע בחולים לאחר אוטם. עם תפקוד סיסטולי ירוד.

· במחקרים קלינים נמצא כי יש תועלת בתוספת של ACE-inhibitors על פני חוסמי בטא בחולים לאחר אוטם.

· מאידך, ACE-inhibitors הוכחו כבעלי ערך קליני באי-ספיקת לב עוד לפני חוסמי הבטא, ובדיקת תועלת חוסמי הבטא נעשתה, בדרך כלל, בנוכחות של ACE-inhibitors. חולים שטופלו בשניהם נמצאו להיות בעלי הפרוגנוזה (התחזית) הטובה ביותר.

· אם כן מעניין באם שתוספת חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין לחולים המטופלים בACE-inhibitor וחוסמי בטא תביא לרווח נוסף. נושא זה נמצא תחת מחקר פעיל.

טיפולים נוספים לעיכוב המערכת האדרנרגית.

· MOXONIDINE דומה לקלונידין. פועל באופן מרכזי, ומעכב פעילות סימפטטית.

· פעילותו הנוירוהומורלית וההמודינמית משמעותית, והייתה תקווה כי טיפול בו יתרום לחולי אי ספיקת הלב.

· בוצע מחקר פרוספרקטיב גדול, אך הוא הופסק עוד לפני סופו, לאחר גיוס כמעט 1800 חולים בגלל עודף השפעות שליליות בחולים המטופלים, שכללו מיקרי מוות. לא ברור האם הסיבה הייתה מקרה, מינון תחילי עודף, או שמא לתרופה זו יש פעילות שבעצם מזיקה.

· NOLOMIROLE הוא נגזרת של אמינו-טטרלין אשר עבר דה-אסריפקציה למטבוליט הפעיל שלו CHF-1025).

· טיפול פומי בתרופה זו מפעיל אדרנורצפטורים pre-junction, מסוג DA2 וalpha2 ובכך מקטינים את הפעילות הסימפטטית.

· המחקר Echo Cardiography and Heart Outcome Study (ECHOS) הוא מחקר כפול סמיות, אקראי המשווה את התחלואה תמותה בחולי אי ספיקת לב המטופלים בתרופה זו לעומת פלצבו.

נוגדי אנדותלין:

· אנדותלין 1 (ET-1) הוא האנדותלין העיקרי שמיוצר ע”H המערכת הקרדיווסקולרית והכליייתית. הוא מכווץ כלי דם ביעילות פי 10 מאשר אנגיוטנסין II בעורקים אנושיים ובעל השפעת “גורם גדילה” דומה לאנגיוטנסין II על הלב, הכליות.

· ריכוזי אנדותלין-1 נמצאו מוגברים בחולים עם אי ספיקת לב, וריכוזים גבוהים שלו (או של קודמן שלו – Big ET-1) מהווים מנבא חזק של תחזית יותר גרועה.

· מיספר תרופות נוגדות הרצפטור נמצאים תחת הערכה. לכולם נמצאה השפעה מטיבה המודינמית.

· מחקרים שבדקו את ההשפעה לטווח ארוך הניבו תוצאות מעורבות. מספר מחקרים הערכה המודינמית הסתיימו בשלב מוקדם עקב שכיחות מוגברת של תופעות לוואי. בעיות אלו נגרמו אולי עקב שימוש במינון יתר של הנוגדן.

· במחקר קליני אחד ה ENCOR – חולים טופלו בENRASENTAN וסבלו מיותר תופעות לואי קרדיווסקולריות מאז אלו שטופלו בתרופת דמה.

· המחקר REACH-1 שבדק את הטיפול ב Bonsentan הופסק טרם מועד סיומו עקב הופעת הפרעות בתפקודי הכבד בחולים המטופלים. לשמחת החוקרים ההפרעות חלפו לאחר הפסקת התרופה.

· לגבי התוצאות בהכללה קבוצת המטופלים הדגימה תוצאות דומות לאלו שטופלו באינבו (פלצבו). אולם אם ניבחן תת קבוצה של אלו שטופלו את כל 6 החודשים, כפי שתוכנן בתחילת המחקר, סטטוס קליני היו באופן משמעותי טובים יותר מאשר במטופלי האינבו.

· חשוב לציין כי בקרב המטופלים נמצאה בשלב ראשון החמרה באי ספיקת הלב, ובהמשך הורדה בשכיחות הדקומפנסציה היציאה ממצב מאוזן.

· תופעת לואי תחילית זו נמצאה להיות קשורה במינון התרופה.

· בימים אלו הסתיים מחקר שבדק השפעת מינון מופחת של BOSENTAN על תחלואה ותמותה. שם המחקר ENABLE. התוצאות: לא נצפה שיפור בתמותה במטופלים לעומת פלצבו.

· לאחרונה הסתיים גם מחקר נוסף של טיפול בנוגד ETa סלקטיבי בשם Darusentan. מחקר זה בדק את ההשפעה של תרופה זו בשישה חודשי טיפול על מדידות גודל LV בבדיקות MRI. התוצאות יוודעו בקרוב.

· אפשרות טיפול נוספת על מערכת זו היא עיכוב Endothelin converting Enzyme (ECE).

· לאחרונה הוחל בנסיונות טיפוליים במולקולות המהוות מעכבות ECE וגם NEP (Neutral Endopeptidase).

פפטידים נטריאורטיים, ותרופת המגבירות ריכוזי פפטידים נטריאורטים

· ANP & BNP הם פפטידים המופרשים בעיקר מהלב, מהעליות (Atrial Natriuretic Peptide) ומהחדרים (Brain Natriuretic Peptide). אמנם שמם הפרטי לא מעיד כראוי על מקורם, אך שם משפחתם דווקא מרמז שניהם גורמים לשיתון מוגבר.

· השפעתם על הכליות כוללת עליה בהפרשת נתרן ומים, דיכוי הפרשת רנין ואלדוסטרון, ועליה בהרחבת כלי דם עורקיים וורידיים.

· ככל הנראה הם בעלי השפעה מיטיבה על התפקוד האוטונומי, ובעלי השפעה אנטי מיטוטוית על הלב וכלי הדם.

· הזלפה מלאכותית לש חומרים אלי גורמת להטבה המודינמית, נוירוהומורלית, וכלייתית, בחולים עם אי ספיקת לב.

· שניהם (ביחד עם עוד כמה פפטידים) עוברים פירוק ע”י האנזים NEP.

· קיימות תרופות דרך הפה הגורמות לעיכוב NEP, ומתן שלהם גורם לעליה בריכוזי פפטידים אלו.

· מחקרים מוקדמים הדגימו כי התרכיב המוביל בקבוצה זו Candoxatril משפר המודינמיקה, סימפטומים, ויכולת מאמץ כאשר הוא ניתן לבד, או אף ביחד עם חוסמי ACE.

· מעניין כי מתן מעכבי NEP כשלעצמם לא הביאו להורדת לחץ דם בחולים עם יל”ד, אולי כיוון שהשפעה אחרת של NEP פירוק אנגיוטנסין II ועוד חומרים מכווצי כלי דם עוכבה גם היא ע”י טיפול זה, והתוצאה הסופית הייתה חוסר שינוי בלחץ הדם.

· הנושא של פיתוח תרופה זו לאי ספיקת לב לא בוצע עדיין.

· פיתוח תרופה אחרת מעכבת NEP ecadotril (Sinorphan) הופסק לאחר תצפית של הופעת פאנציטופניה בחולים המטופלים, עם תמותה מוגברת.

· תחת פיתוח בשלב זה יש תרופות המהוות מעכבות משולבות, של NEP ושל ACE, ו ECE.

מעכבים משולבים NEP/ACE.

· מספר מולקולות כאלה תוארו, אחת מהם – OMAPATRILAT, הושוותה לעומת ACE-inhibitor (LISINOPRIL) במחקר בגודל בינוני, לטווח קצר. המחקר IMPRESS.

· תרופה זו Omapatrilat נבדקה במסגרת מחקר הבודק השפעה על תמותה OVERTURE, אשר בו הושוותה תרופה זו לאנלפריל (קפוטן). התוצאה: לא היה שיפור בתמותה.

· ההגיון העומד בבסיס גישה זו הוא חסימה משולבת של המע’ הנוירוהומורלית ומע’ רנין אנגיוטנסין, ומצד שני הגברה של המערכת של NP.

· קיים אמנם חשש שעיכוב משולב זה יגרום לעליה חריפה בריכוז בראדיקינין, והופעת בצקת אנגיו-נאורוטית, באחוזים גבוהים מאלה שמופיעים תחת טיפול בחוסמי ACE פשוטים. נושא זה אמור להתברר במחקרים OCTAVE ביתר לחץ דם, וב OVERURE בחולי אי ספיקת לב.

פותחו מולקולות נוספות בעלות פעולה כפולה על המערכת הנוירוהומורלית, כולל מעכבי NEP/ACE, או אף מעכבים בעלי פעילות משולשת NEP/ACE/ECE.

מעכבי ארגינין ואזופרסין

רמות AVP עולות באי ספיקת לב לרמות בעלות השפעות המודינמיות סיסטומיות ועוד השפעות ביולוגיות. ידוע פחות לגבי הקשר בין ריכוזי AV( וחומרת אי ספיקת לב, או בין ערכי הריכוזים לבין פרוגנוזה.

AVP פועל דרך הקולטן איזומיוזין V1. הנמצאים בכלי דם ובשריר הלב, וקולטנים V2 האחראים לפעילות הפפטיד על ספיגת מים באבוביות הכליה.

פותחו מעכבים לרצפטורים אלו, חלקם בררניים (V1) וחלקם משולבים (V1/V2) ונמצאים כרגע בשלבים מוקדמים של בדיקות קליניות.

מתן חריף של מעכבי V1 הראה השפעות המודינמיות מיטיבות, ומתן מעכבי V1/2 גרם לשיתון מוגבר, ושיפור בהיפונטרמיה.

דרך הפה פעילים, בררניים || {?V1} ו|| {?V2} וערבבו יריבים של רצפטור של || {?V1/2} לאחרונה היה התפתח ובתקופה המוקדמת של קליני אדמיניסטרציה אקוטית של || {?DEVELOPMENT.72} של יריב של רצפטור של || {?V1} הראה להיות בעל טוב פעולות של || ה{?HEMODYNAMIC}, ויריבים של רצפטור של || {?V2} הראה לגרום את || {?DIURESIS} ושיפר את || {?

· HYPONATREMIA