Secondary Prevention of Venous Thromboembolism with the Oral Direct Thrombin Inhibitor Ximelagatran. Sam Schulman et al.NEJM Volume 349:1713-1721, October 30, 2003, Number 18. למאמר

Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trial. Executive Steering Committee on behalf of the SPORTIF III Investigators. Lancet 2003; 362: 1691-98 למאמר

סקירה זו מציגה כאמור שני מחקרים חשובים שפורסמו לאחרונה ב-new England וב-lancet ובחנו את יעילות הטיפול ב- ximelagatran, תכשיר נוגד קרישה חדש המעכב thrombin באופן ישיר.

המחקר הראשון עוסק בשימוש ב- ximelagatranלמניעה שניונית של אירועים תרומבו-אמבוליים,  ואילו המחקר השני עוסק בהשוואה בין ximelagatran לוורפרין במניעת שבץ במטופלים עם פרפור פרוזדורים.

חרף ההתקדמות שחלה באבחון ובטיפול בתרומבו-אמבוליזם ורידי, מצב זה עדיין קשור בשיעור גבוה של תחלואה ותמותה. מחקרים הראו כי הסיכון להישנות המחלה לאחר 6 חודשי טיפול נוגד-קרישה מגיע ל-7% בשנה. ניתן לצמצם את שיעור ההישנות בעזרת טיפול באנטגוניסטים של ויטמין K כדוגמת warfarin, אך טיפול זה קשור בסיכון שנתי לדימומים חמורים של כ-4%.

טיפול נוגד קרישה בעוצמה נמוכה למשך תקופה ארוכה יותר עשוי להפחית את הסיכון לדימומים, אך קיימת מחלוקת בנושא יעילותו.

טיפול באנטגוניסטים של ויטמין K דורשים מעקב צמוד אחר תפקודי הקרישה ושינוי המינון בהתאם. קיים ויכוח בנוגע למשך הטיפול האופטימלי למניעה שניונית של אירועים תרומבו-אמבוליים. נכון לעכשיו, אין המלצה כללית להמשך הטיפול מעבר ל-6 חודשים במטופלים שעברו אירוע ראשון, ללא גורמי סיכון לאירועים תרומבו-אמבוליים חוזרים.

Ximelagatran, תכשיר חדש המעכב thrombin באופן ישיר, נספג במהירות ונהפך לצורתו הפעילה, melagatran, עם זמינות ביולוגית של כ- 20% ..

ל- melagatran יש מאפיינים פרמקו-קינטיים (pharmacokinetic) ופרמקו-דינמיים (pharmacodynamic) צפויים, עם אפניות קשירה (binding affinity) נמוכה לחלבוני פלסמה ופינוי כילייתי בעיקר.

מחקרים במודלים של חיות ומידע קליני מעידים כי ל- melagatranחלון טיפולי רחב מלוורפרין.

Ximelagatran במתן פומי במינון קבוע של 24 מ”ג פעמיים ביום, ללא ניטור יומי של תפקודי הקרישה, נבחן כטיפול מונע בתרומבו-אמבוליזם ורידי לאחר ניתוחים וכטיפול מיידי בפקקת ורידית עמוקה (deep venous thrombosis).

מטרת מחקר זה הייתה להעריך את היעילות והבטיחות לטווח ארוך של הטיפול במינון קבוע של Ximelagatran פומי לאחר 6 חודשי טיפול רגיל בנוגדי קרישה בעקבות אירוע של תרומבו-אמבוליזם ורידי.

במחקר כפול-סמיות, רב-מרכזי זה, השתתפו מעל 1,200 מטופלים עם אירוע של תרומבו-אמבוליזם ורידי שטופלו במשך 6 חודשים בנוגדי קרישה. החוקרים הקצו באופן אקראי את המשתתפים לקבלת המשך טיפול ב- ximelagatran 24 מ”ג או פלצבו, פעמיים ביום ל-18 חודשים ללא מעקב אחר תפקודי הקרישה. בתחילת המחקר נעשו בדיקות הדמיה במטרה לשלול קיום פקקת עמוקה בורידי הרגליים או תסחיף ריאתי.

עם תום תקופת המעקב נבחנה היארעות תרומבו-אמבוליזם ורידי בשתי הקבוצות: בקבוצת הטיפול ב- ximelagatranתועדו 12 אירועים לעומת 71 אירועים בקבוצה שטופלה בפלצבו,

יחס סיכון מובהק סטטיסטית של 0.16, נמוך יותר מיחס הסיכון שתואר במטופלים שנטלו וורפרין במינון נמוך.

לא היו הבדלים משמעותיים בתמותה מכל הסיבות בין שתי הקבוצות. דימומים התרחשו ב-134 מטופלים בקבוצת ה- ximelagatran בהשוואה ל-111 בקבוצת הפלצבו, הבדל שלא היה בעל משמעות סטטיסטית. דימומים חמורים היו נדירים בשתי הקבוצות, ושכיחותם היתה דומה.

הסיכון המצטבר לעלייה זמנית ברמת ה- alanine aminotransferase ליותר מפי 3 הרמה העליונה המותרת, היה 6.4 אחוז בקבוצת ה- ximelagatranבהשוואה ל-1.2 אחוז בקבוצת הפלצבו, הבדל משמעותי סטטיסטי. עם זאת, עלייה זו היתה זמנית והתרחשה רק ב-4 החודשים הראשונים לטיפול ולא היתה כרוכה בנזק מתקדם בתפקודי הכבד, הרמות ירדו באופן ספונטני כאשר הטיפול נמשך או הופסק.

החוקרים מסכמים כי טיפול ארוך טווח בוורפרין נמצא קשור בעליה ניכרת בסיכון לדימומים, ובקשיים בהשגת הרמה הטיפולית הרצויה ואינטראקציות עם תרופות אחרות. בשונה מוורפרין, לא נמצאו אינטראקציות בעלות משמעות קלינית בין ximelagatran למזונות או תרופות המעובדות על-ידי מערכת ה-cytochrome P-450.

תוצאות מחקר זה מעידות שטיפול ארוך טווח ב-ximelagatran, ללא מעקב אחר תפקודי הקרישה או תיקון המינון, מספק הפחתה משמעותית קלינית בסיכון לאירועים תרומבו-אמבוליים.

עוד באותו עניין, מחקר המתפרסם בגיליון נובמבר של ה-lancet עוסק בהשוואת היעילות והבטיחות של הטיפול ב- ximelagatranבהשוואה לוורפרין במטופלים עם פרפור פרוזדורים שנמצאים בסיכון לשבץ איסכמי.

כידוע, פרפור פרוזדורים לא-מסתמי כרוך בסיכון ניכר לשבץ איסכמי ואמבוליות  סיסטמיות. מחקרים אקראיים ומבוקרים רבים הוכיחו שטיפול בוורפרין במינון מותאם מספק מניעה יעילה ביותר, המתבטאת בהפחתת הסיכון לשבץ ב-62% בהשוואה לפלצבו. אך טיפול זה כרוך בסיכון מוגבר עד פי 10 לדימומים תוך גולגלתיים, בעיקר במטופלים קשישים.

Ximelagatran מהווה חלופה אפשרית לטיפול בוורפרין. ומטרת מחקר זה הייתה לבחון האם ximelagatran אינו נופל מוורפרין במניעה של שבץ ותסחיפים סיסטמיים.

נכללו במחקר מעל 3400 מטופלים עם פרפור פרוזדורים וגורם סיכון אחד או יותר לשבץ. הם הוקצו אקראית לקבלת טיפול בוורפרין, תוך התאמת המינון להשגת INR 2-3 או ximelagatran במינון קבוע של 36 מ”ג פעמיים ביום. התוצאה העיקרית שנבחנה היתה אירוע של שבץ או תסחיף סיסטמי.

במשך תקופת מעקב ממוצעת של כ-18 חודשים, 96 מטופלים לקו בשבץ או תסחיף, 56 בקבוצה שטופלה בוורפרין לעומת 40 בקבוצה שטופלה ב- ximelagatran. שיעור אירועים אלו היה 2.3% לשנה עם וורפרין ו-1.6% לשנה עם ximelagatran,, ההבדל בין הקבוצות לא היה מובהק סטטיסטית.

שיעור מקרי השבץ הקטלניים או הגורמים לנכות, התמותה הכללית ושיעור הדימומים החמורים היה דומה בשתי הקבוצות, אך כלל אירועי הדמם, הקלים והקשים, היה נמוך יותר בקבוצה שטופלה ב- ximelagatranבהשוואה לוורפרין (30% בהשוואה ל-26%), הבדל שהיה משמעותי סטטיסטית. רמות ה- alanine aminotransferaseבדם היו גבוהות יותר במטופלים שנטלו ximelagatran.

לסיכום, במטופלים עם פרפור פרוזדורים בסיכון גבוה לשבץ, טיפול במינון קבוע של ximelagatran היה יעיל לפחות כמו וורפרין במניעה של שבץ איסכמי ותסחיפים סיסטמיים.

הערת העורך: מחקרים אלו מביאים אופק חדש לטיפול בפירפור פרוזדורים אשר אמור לפשט את הטיפול ולפיכך להעלות את מספר המטופלים המאוזנים , מספר אשר אינו גבוה כיום בשל מורכבות הטיפול בקומדין.