מאת ד”ר בן פודה שקד

משני מחקרים חדשים אשר פורסמו בגיליון ינואר של ירחון Journal of Infectious Diseases עולה כי ישנה עלייה בעמידות לתרופות ובהעברה מאדם לאדם בקרב זנים מסוימים של נגיף השפעת.

במחקר הראשון תוארה העברה מאדם לאדם של זני Influenza העמידים ל-Oseltamivir (טמיפלו) במחלקת המטולוגיה במרכז רפואי בבריטניה, ובשני בחנו החוקרים 28 נגיפי H1N1 עונתיים עם עמידות כפולה לטיפול האנטיויראלי בין השנים 2008 ו-2010 בחמש מדינות. שני המחקרים מעלים לדברי החוקרים סוגיות של בריאות הציבור ומדגישים את הצורך בפיתוח אפשרויות טיפוליות אנטיויראליות וגישות חדשות.

החוקרים העומדים מאחורי הראשון מבין שני המחקרים, מסבירים כי עד לחודש אוקטובר 2009, הופעתם הספוראדית של זני נגיף ה-H1N1 העמיד ל-Oseltamivir דווחו בקרב חולים מדוכאי חיסון אשר קיבלו טיפול ב-Oseltamivir וכן בקרב מספר מטופלים אשר קיבלו את התכשיר באופן מניעתי. לדבריהם, פחות מ-60 איזולטים של נגיף ה-Oseltamivir-resistant (OR)-(H1N1) 2009 דווחו לארגון ה-World Health Organization (WHO) עד תום אותו החודש, ומתוכם שלושה זוהו בבריטניה. לא היו דיווחים מוכחים של העברה מאדם לאדם של הנגיף למעט אירוע יחיד ובו שני מקרים של נגיף עמיד אשר התגלה במתבגרים אשר שהו במחנה קיץ בארצות הברית, אירוע בו העדות להפצת הנגיף לא הייתה חד-משמעית.

על אף שהנגיף הפנדמי בשנת 2009 היה עמיד ל-Adamantane, הרי שבתחילה הראה רגישות ל-Oseltamivir. בין החודשים אוקטובר ונובמבר 2009, לעומת זאת, זיהתה קבוצת החוקרים את הופעתו של נגיף OR-H1N1-2009 במהלך התפרצות נוזוקומיאלית במחלקה המטולוגית, עם ראיות מולקולאריות ואפידמיולוגיות להעברה מאדם לאדם.

מבין 11 מקרים של זיהום בנגיף ה-H1N1 2009, ריצוף הגנים המקודדים ל-Hemagglutinin ול-Neuraminidase הראה כי עשרה מהם היו קשורים זה בזה. נגיף עמיד ל-Oseltamivir היה קיים ב-8 מבין עשרה חולים, ומהם ארבעה לקו בזיהום כתוצאה מהעברה ישירה של נגיף עמיד, על פי ניתוח H275Y. לדברי החוקרים, זהו המחקר הראשון אשר מוכיח העברה מאדם לאדם של זן זה בעל עמידות כפולה, וזאת תוך שימוש בשיטות מולקולאריות ואפידמיולוגיות.

החוקרים מדווחים כי הסיכון להופעת זן עמיד של OR-H1N1 במהלך הטיפול היה הרב ביותר בקרב חולים מדוכאי חיסון, וכך היה גם ביחס לסיכון להעברה מאדם לאדם. מאחר וההעברה של נגיף עמיד זה יכולה להתרחש גם מחולים מדוכאי חיסון אשר אינם מראים תסמיני שפעת או אשר השלימו טיפול אנטיויראלי, הרי שסיקור חולים המצויים בסיכון גבוה לזיהום ב-OR-H1N1 הינו חשוב במיוחד לדבריהם.

בנוסף, מציעים החוקרים כי יש לשקול את התכשיר Zanamivir (רלנזה) כקו ראשון לטיפול בשפעת בחולים עם מצבים המטולוגיים לימפוגנים, ולעודד את מתן החיסון כנגד Influenza על מנת להוסיף ולצמצם את מספר האנשים החשופים לו. לטענתם, יש לשנות את ההנחיות כך שתכלולנה ביצוע פעיל של בדיקות סקר למוטציה הנושאת עמידות ל-Oseltamivir בקרב חולים המטולוגיים המאובחנים עם H1N1 וכן בקרב חולים אחרים שהינם מדוכאי חיסון כאשר נעשה שימוש בתכשיר זה.

במחקר השני מציגים החוקרים ראיות נוספות ביחס לעלייה בשכיחות הופעת זנים בעלי עמידות כפולה במהלך שלושה השנים האחרונות, לעיתים באמצעות מנגנונים שונים. הם מסבירים כי מאחר וקיימים היום רק שני סוגי תכשירים אנטיויראליים המאושרים לשימוש, הרי שזיהוי זנים הנושאים עמידות כפולה לשני הסוגים הינו מדאיג. לדבריהם, באם נגיפים אלו עם עמידות כפולה ייעשו נפוצים יותר בקרב אילו מבין זני נגיף ה-Influenza A הקיימים בשטח, הרי שאפשרויות הטיפול תהיינה מוגבלות מאוד. סביר להניח כי בעתיד יהיה צורך בתכשירים אנטיויראליים חדשים ובגישות טיפוליות חדשות, הם טוענים.

בעונות השפעת של השנים האחרונות, מדווחים החוקרים, הופצו יחד שתי קבוצות (clades) של נגיפי שפעת עונתית A (H1N1) הנבדלות גנטית זו מזו: Clade 2B העמידים ל-Oseltamivir ורגישים ל-Adamantane, ו-Clade 2C העמידים ל-Adamantane ורגישים ל-Oseltamivir. ניתוח 28 נגיפי H1N1 עונתיים בעלי עמידות כפולה אשר הופיעו בין 2008-2010 בחמש מדינות הראה כי עמידות אנטיויראלית נוספת עלולה להתפתח במהירות בזן אשר קודם לכן היה עמיד רק לאחד משני התכשירים, וזאת בעקבות מוטציות גנטיות, תגובה לטיפול תרופתי או שיתוף גנטי עם נגיף אחר.

החוקרים מוסיפים כי נגיפי ה-H1N1 בעלי העמידות הכפולה השתייכו לאחד מארבעה גנוטיפים שונים. מבין הנגיפים שנבדקו, אלו עם עמידות כפולה עלו בשכיחותם מ-0.06% בעונת השפעת של 2007-2008 ל-1.5% ב-2008-2009 ול-28% בעונת השפעת של 2009-2010. הם מזכירים כי יש לנקוט במידה של זהירות בעת פירוש ממצאים אלו, מאחר ומספר נגיפי ה-H1N1 העונתיים הקיימים היה נמוך במהלך עונת 2009-2010, ורק 25 כאלו נבחנו.

במאמר מערכת שפורסם באותו גיליון ואשר מתייחס לפרסום הדברים, מציינים מומחים בתחום כי האפשרויות הקיימות כיום לזיהוי מהיר של עמידות הינן מוגבלות, וכי מרבית הבדיקות הזמינות לכך מכוונות רק לזיהוי מוטציית H275Y. לדבריהם, כישלון בזיהוי הופעתם של זנים עמידים עלול להוביל לשימוש ממושך מדי בטיפול שאינו מיטבי או שאינו יעיל, ולפיכך להביא לסלקציה של זנים עמידים במיוחד של נגיפים, ויתכן גם של מוטציות נוספות.

בנוסף, קיים לדברי המומחים צורך בפיתוח תכשירים אנטיויראליים חדשים כנגד נגיף השפעת עם מנגנוני פעילות חדשים. הם מסבירים כי תכנון מחקרים קליניים עתידיים בתחום צריך להיעשות על בסיס הבנה טובה יותר של הקשר בין מדדי רפליקציית הנגיף באתרים שונים במערכת הנשימה, סמנים ביולוגיים של הפתוגנזה של המחלה כגון ציטוקינים וכימוקינים בפלסמה, וכן תוצאות קליניות. מידע שכזה יביא לטענתם לפיתוח ובדיקת משטרי טיפול אנטיויראליים חלופיים במהירות, לשימוש בקרב חולים מדוכאי חיסון וחולים המאושפזים בשל מחלות קשות, על מנת לענות על צרכיהם הרפואיים וכן על סוגיות בריאות הציבור הנלוות לכך, ובייחוד האיום המתמשך של עמידות לתכשירים האנטיויראליים.

J Infect Dis. 2011

לידיעה במדסקייפ